趙燕民，洪麗，王獻(xiàn)，趙莘瑜，李珂，魏瑞花

1.河南省安陽地區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 安陽 455000

2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

血管性癡呆(VD)是近年來臨床較為常見的疾病，主要是由缺血性卒中、出血性卒中等一系列腦血管疾病引起的以記憶和認(rèn)知功能障礙為特征的癡呆綜合征[1]。VD的發(fā)病率在我國所有癡呆患者中約占10%～50%[2]。隨著老齡化程度的加劇，VD的發(fā)病率逐漸上升。西醫(yī)對VD的治療以改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝為主[3]，但療程長，長期使用西藥會(huì)產(chǎn)生一定毒副作用。中醫(yī)藥可延緩病情發(fā)展，改善全身癥狀，具有改善智能的效果。本研究就養(yǎng)生益智湯治療VD患者的臨床療效進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肢體功能障礙并有假性延髓麻痹等相關(guān)癥狀；②存在失語、失認(rèn)、失用等認(rèn)知缺陷；③存在執(zhí)行功能障礙；④因上述癥狀、缺陷、障礙等導(dǎo)致工作、生活能力減退。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中呆病腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證的標(biāo)準(zhǔn)擬定。主癥：智力降低，功能減退；次癥：反應(yīng)遲鈍、神經(jīng)呆滯、少寐多夢、全身酸軟乏力、納呆脘脹、痰多吐涎、耳鳴頭暈；舌淡苔白或白膩；脈細(xì)或兼弦滑澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡50～80歲，具備一定的文字理解能力；③臨床癡呆評定量表評分2分以下，輕度或中度癡呆；④納入研究前1個(gè)月未接受其他同類藥物的治療；⑤患者了解此次研究的方法和目的，自愿參加并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重度癡呆患者；②假性癡呆、阿茲海默癥、精神疾病等；③合并嚴(yán)重心肝腎及血液系統(tǒng)原發(fā)性疾病或顱腦腫瘤、外傷、手術(shù)史患者；④存在視聽障礙以及嗜酒，吸毒或者藥物濫用等影響認(rèn)知功能評價(jià)者；⑤其他疾病引起的癡呆；⑥對治療藥物過敏。

1.5 一般資料 納入本院2015年5月—2017年5月期間收治的VD患者112例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組各56例。對照組男31例，女25例；年齡50～78歲，平均(67.42±5.64)歲；病程3～19月，平均(6.71±2.46)月；合并基礎(chǔ)疾病18例；病情程度：輕度37例，中度19例；受教育時(shí)間(8.52±1.72)年。實(shí)驗(yàn)組男29例，女27例；年齡51～80歲，平均(67.18±5.93)歲；病程2～21月，平均(7.15±2.38)月；合并基礎(chǔ)疾病20例；病情程度：輕度39例，中度17例；受教育時(shí)間(8.81±1.67)年。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

所有患者均進(jìn)行常規(guī)內(nèi)科治療，合并基礎(chǔ)疾病患者給予降血壓、血糖等治療，并給予降血脂、抗血小板聚集等中風(fēng)預(yù)防治療，部分消化道出血或感染患者給予對癥治療處理。

2.1 對照組 給予睡前口服鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20070181]。每天用量為5～10mg。

2.2 實(shí)驗(yàn)組 給予養(yǎng)生益智湯治療，方劑組成：黃芪20 g，益智仁、丹參、茯苓、川芎各15 g，制何首烏、肉蓯蓉、陳皮、桃仁、石菖蒲、天麻、黃精各10 g，水蛭5 g。水煎至400 mL，分早晚2次服用，每次200 mL。

4周為1療程，2組均治療3療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①2組臨床療效。②日常生活能力量表(ADL)評分[6]。該量表包括洗浴、進(jìn)食、穿衣、如廁、行走、上下樓梯等多個(gè)方面，得分越高表示生活自理能力越強(qiáng)。③簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評分[7]和長谷川癡呆量表修訂版(HDS-R)評分[8]。MMSE包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、語言能力、判別能力等多個(gè)維度，總分為30分，得分越低表示障礙程度越嚴(yán)重；HDS-R包括定向力、記憶功能、常識(shí)、計(jì)算、物體銘記命名回憶等維度，滿分為32.5分，得分越高表示智能越正常。④中醫(yī)證侯積分。根據(jù)癥狀程度分別計(jì)0～3分，總分為30分，評分越高表示癥狀越嚴(yán)重。⑤2組治療前后血清微管相關(guān)(Tau)蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)蛋白的含量。采集患者靜脈血5 mL置于抗凝管，離心分離后冷藏，采用Tau蛋白試劑盒(北京綠源博德生物科技有限公司)檢測血清Tau蛋白水平，Caspase-3蛋白表達(dá)ELISA定量檢測試劑盒(上海寶曼生物科技有限公司)檢測Caspase-3水平。所有步驟均嚴(yán)格按照試劑盒規(guī)定步驟執(zhí)行。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]的相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)擬定。顯效：臨床癥狀消失，生活自理，中醫(yī)證候療效指數(shù)≥70%，MMSE療效指數(shù)≥20%；有效：臨床癥狀減輕，生活基本自理，30%≤中醫(yī)證候療效指數(shù)＜70%，12%≤MMSE療效指數(shù)＜20%；無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重，中醫(yī)證候療效指數(shù)＜30%，MMSE療效指數(shù)＜12%。療效指數(shù)=(治療后積分－治療前積分)/治療前積分×100%。

4.2 2組臨床療效比較 見表1。實(shí)驗(yàn)組總有效率為83.93%，對照組總有效率為66.07%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組臨床療效比較 例

4.3 2組治療前后ADL、MMSE、HDS-R評分比較 見表2。治療前，2組ADL、MMSE、HDS-R評分比較均無差異(P＞0.05)，具有可比性。治療后，2組ADL、MMSE、HDS-R評分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組ADL、MMSE、HDS-R評分改善與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組治療前后ADL、MMSE、HDS-R評分比較(±s) 分

表2 2組治療前后ADL、MMSE、HDS-R評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別實(shí)驗(yàn)組對照組n A D L M M SE H D S-R 56 56治療前41.24±6.29 40.36±6.98治療后58.65±8.32①②51.73±7.52①治療前15.76±4.15 16.37±4.68治療后24.38±3.69①②21.23±4.64①治療前14.75±5.61 15.38±4.82治療后24.69±4.16①②20.58±4.71①

4.4 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3。治療前，2組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，2組中醫(yī)證候積分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組中醫(yī)證候積分與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別實(shí)驗(yàn)組對照組n 56 56治療前26.71±2.52 27.25±2.43治療后10.75±3.82①②14.36±4.07①

4.5 2組治療前后血清Tau蛋白、Caspase-3蛋白水平比較見表4。治療前，2組血清Tau蛋白、Caspase-3蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，2組血清Tau蛋白、Caspase-3蛋白水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組血清Tau蛋白、Caspase-3蛋白水平與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

5 討論

VD發(fā)生的最主要因素是腦缺血?；颊叻磸?fù)發(fā)生腦缺血會(huì)使腦組織產(chǎn)生累積損傷效應(yīng)，損害腦組織缺血敏感區(qū)海馬，減少膽堿能神經(jīng)元數(shù)量，造成膽堿系統(tǒng)投射纖維功能障礙，進(jìn)而使患者產(chǎn)生學(xué)習(xí)、記憶缺陷。多奈哌齊是一種廣譜的膽堿酯酶抑制劑，具有可逆性、選擇性的特殊屬性[9]，能夠抑制腦內(nèi)乙酰膽堿分解過程，提高大腦皮層內(nèi)膽堿含量，對患者的癡呆癥狀有較為明顯的改善。但是西藥治療服藥周期長，且藥物價(jià)格昂貴，給患者和家庭帶來較大的經(jīng)濟(jì)壓力。

表4 2組治療前后血清T a u蛋白、C a s p a s e-3蛋白水平比較(±s)

表4 2組治療前后血清T a u蛋白、C a s p a s e-3蛋白水平比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別實(shí)驗(yàn)組對照組n Tau(pg/mL) Caspase-3(μg/L)56 56治療前11.45±2.73 11.83±2.58治療后6.48±1.85①②9.67±2.21①治療前8.83±1.25 9.12±1.32治療后5.47±1.08①②7.68±1.15①

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬中醫(yī)學(xué)呆病范疇。腎為先天之本，《靈樞·海論》曰：“髓海不足，腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛痰眩暈，目無所視，懈怠安臥?！蹦昀象w弱則腎精虧損，髓海失養(yǎng)，易發(fā)眩暈、酸軟乏力諸癥，加之血瘀痰阻，氣機(jī)不暢，不能上營于腦，元神失養(yǎng)，發(fā)為呆病。辨證屬本虛標(biāo)實(shí)，腎中精氣虧虛為本，血瘀痰阻為標(biāo)。本次研究中實(shí)驗(yàn)組采用養(yǎng)生益智湯進(jìn)行治療，方中黃芪益氣固表，養(yǎng)先天之精氣，補(bǔ)腎精之不足；茯苓健脾益氣，配合黃芪使精、氣、血生化有源；益智仁溫補(bǔ)腎元，固氣溫脾；丹參涼血安神、活血化瘀，桃仁化瘀破血，川芎活血祛風(fēng)，肉蓯蓉、制何首烏滋補(bǔ)腎陰、補(bǔ)益精血；黃精補(bǔ)脾益氣，陳皮健脾燥濕、化痰行氣；天麻通脈開竅；水蛭通絡(luò)活血、逐瘀通經(jīng)；石菖蒲化濁祛痰、開竅寧神。諸藥配伍，共奏活血生精、通絡(luò)化瘀、益智開竅之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)亦證實(shí)，茯苓具有增強(qiáng)機(jī)體耐缺氧、清除自由基保護(hù)腦細(xì)胞的作用[10]；益智仁具有保護(hù)神經(jīng)元的功效；丹參、桃仁均能抗血小板聚集、抗凝，有效增加腦血流量，改善微循環(huán)；水蛭能有效擴(kuò)張血管，促進(jìn)血液循環(huán)；川芎、肉蓯蓉、制何首烏有效降低血脂，保護(hù)腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)的作用；黃精、石菖蒲可以提高大腦學(xué)習(xí)能力、鞏固和增強(qiáng)記憶力。因此，養(yǎng)生益智湯從中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代藥理角度，都有較好的治療VD的作用。

Tau蛋白可與微管蛋白結(jié)合促進(jìn)其聚合形成微管，維持微管穩(wěn)定性，其磷酸化和去磷酸化保持一種平衡狀態(tài)。Tau蛋白去磷酸化異常會(huì)導(dǎo)致微管崩解、神經(jīng)元受損，是導(dǎo)致VD患者認(rèn)知功能障礙的原因之一，VD患者Tau蛋白的表達(dá)水平與癡呆程度正相關(guān)[11]。此外，Caspase-3蛋白的高表達(dá)與VD嚴(yán)重程度以及患者預(yù)后具有明顯的相關(guān)性，是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的開關(guān)分子。因此，在VD治療中降低Tau蛋白、Caspase-3蛋白表達(dá)具有重要作用。

本研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組臨床療效明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)，ADL、MMSE、HDS-R評分均明顯高于對照組(P＜0.05)，中醫(yī)證候評分明顯低于對照組(P＜0.05)，提示養(yǎng)生益智湯能夠顯著改善臨床癥狀，緩解癡呆程度，提高生活自理能力，臨床治療效果顯著。實(shí)驗(yàn)組血清Tau蛋白、Caspase-3蛋白表達(dá)水平明顯低于對照組(P＜0.05)，提示養(yǎng)生益智湯可能通過降低Tau蛋白、Caspase-3蛋白表達(dá)來發(fā)揮治療VD的作用。

綜上所述，養(yǎng)生益智湯治療VD效果顯著，能夠明顯改善癥狀，提高生活自理能力，降低血清Tau蛋白、Caspase-3蛋白表達(dá)水平，具有良好的應(yīng)用價(jià)值。

[1]周曉卿．血管性癡呆中醫(yī)病機(jī)理論及證治規(guī)律探析[J]．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2012，27(2)：181-182．

[2]李思，張智龍，楊元慶，等．調(diào)神益智針法聯(lián)合西藥治療血管性癡呆42例臨床觀察[J]．中醫(yī)雜志，2014，55(15)：1295-1298．

[3]吳俊．尼莫地平聯(lián)合卡巴拉汀治療老年血管性癡呆的臨床療效與不良反應(yīng)[J]．中國基層醫(yī)藥，2017，24(8)：1257-1261．

[4]賈建平，王蔭華，李焰生，等．中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(二)：癡呆分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91(10)：651-655．

[5]鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：91-98．

[6]翁映虹，黃堅(jiān)紅．阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知部分中文版與日常生活能力量表評價(jià)血管性癡呆的信度與效度[J]．中國老年學(xué)雜志，2014，34(7)：1751-1753．

[7]賈功偉，殷櫻，虞樂華，等．蒙特利爾認(rèn)知評估量表與簡易精神狀態(tài)檢查用于評定阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的比較[J]．中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2010，25(4)：319-321．

[8]曹德鵬，高之旭，方貽儒．改良長谷川癡呆量表在中老年期癡呆篩選中的應(yīng)用[J]．中國心理衛(wèi)生雜志，1997，10(4)：22-24．

[9]隋曉峰，馬罕．試析中醫(yī)固腦益智湯聯(lián)合多奈哌齊治療老年腎虛痰濁型血管性癡呆的臨床療效[J]．中醫(yī)臨床研究，2017，9(21)：17-19．

[10]梁學(xué)清，李丹丹，黃忠威．茯苓藥理作用研究進(jìn)展[J]．河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，30(2)：154-156．

[11]劉揚(yáng)，孫中武．血清β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白在皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆早期診斷的應(yīng)用價(jià)值[J]．蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，36(3)：227-230．