王立朋 伊茂禮 徐繡宇 陳 磊

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院檢驗科，山東 煙臺 264000)

膿毒癥是由于免疫系統(tǒng)對于侵襲性感染的應(yīng)答而成為一種異質(zhì)性綜合征。當(dāng)伴隨器官系統(tǒng)性功能紊亂或心血管性休克，會出現(xiàn)嚴(yán)重的膿毒癥或膿毒癥性休克，這是嚴(yán)重病患發(fā)病率和死亡率的主要原因。報道顯示，膿毒癥是非冠脈ICU病患最主要的死因〔1〕。在過去的二十年里，膿毒癥的發(fā)病率在發(fā)展中國家及歐美發(fā)達國家呈上升趨勢。發(fā)達國家發(fā)病率為2%(所有住院病患)及6%～30%(ICU病患)；發(fā)展中國家的情況更為嚴(yán)重〔2〕。膿毒癥是住院病患最常見的死因，北美及歐洲死亡率在28.3%～41.1%〔3〕。2012年國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南推薦抗感染治療，比如抗生素治療及手術(shù)源控制應(yīng)當(dāng)盡快開始以取得最佳預(yù)后〔4〕。鑒于及時啟動合適的抗生素治療以優(yōu)化膿毒癥預(yù)后的重要性，臨床醫(yī)師必須取得感染的快速診斷，而標(biāo)準(zhǔn)微生物培養(yǎng)(血培養(yǎng))缺乏靈敏度，在取得微生物學(xué)培養(yǎng)和臨床可行動的結(jié)果之間存在固有延遲。此外，一旦診斷膿毒癥開啟標(biāo)準(zhǔn)治療，區(qū)分監(jiān)測病患的預(yù)后通常十分困難。生物標(biāo)志物能夠通過提供額外的信息指導(dǎo)臨床醫(yī)師快速診斷及標(biāo)準(zhǔn)治療以外的擴大治療。現(xiàn)在有上百種生物標(biāo)志物對于膿毒癥診斷及預(yù)后有潛在的價值。但僅有一小部分被應(yīng)用于常規(guī)臨床實踐，因為許多缺乏足夠靈敏度和特異性，而尚有一些處在研究階段。本文對于目前膿毒癥診斷具有較大潛在價值標(biāo)志物的發(fā)展現(xiàn)狀進行綜述。

1 C反應(yīng)蛋白(CRP)

健康者CRP濃度低于5 mg/L；其水平可診斷區(qū)分病毒或細菌感染。因為其急性炎癥時升高幅度較大，故這種標(biāo)志物已應(yīng)用于包括膿毒癥在內(nèi)的表征炎癥或感染性疾病的存在〔5〕。在急性炎癥中的作用機制并不明確，可能是結(jié)合到微生物的磷脂成分，促進巨噬細胞的清除。在感染過程中，有抗炎及促炎的雙重作用，介導(dǎo)病原體的清除，同時抑制內(nèi)皮細胞和白細胞之間的相互作用。釋放開始于刺激后的4～6 h，峰值在36 h；當(dāng)有效的抗生素治療開始后的48 h，開始下降〔6〕。Simon等〔7〕的Meta分析顯示，CRP區(qū)分細菌性感染及非感染性病因系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)靈敏度是0.75，特異度是0.67。ICU病患中，CRP區(qū)分(非)膿毒癥病患僅有中等程度的效能，不如降鈣素前體(PCT)；CRP在診斷急診嚴(yán)重膿毒癥病患有一定能力，亦不如PCT或白細胞介素(IL)-6。CRP水平作為死亡率差的預(yù)后指標(biāo)監(jiān)測價值較小，Li等〔8〕的研究顯示，CRP預(yù)測膿毒癥病患28 d死亡率的靈敏度為0.81，特異度僅為0.48。CRP作為成人膿毒癥標(biāo)志物缺乏特異性，廣泛應(yīng)用于篩查新生兒膿毒癥的早發(fā)。CRP在某些系統(tǒng)性自身免疫病，一些腫瘤，手術(shù)或是組織受損后的重大創(chuàng)傷也會升高。

2 PCT

感染時PCT調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致的大量PCT被釋放到血液中，且釋放程度與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)。細菌毒素反應(yīng)可在2～4 h內(nèi)導(dǎo)致血清水平升高(最高可達5 000倍)，12～48 h濃度達到最高，生物半衰期是22～26 h，與CRP及其他急性時相反應(yīng)蛋白相比是優(yōu)勢〔9〕。與之相反，病毒感染病患PCT通常不增高或輕度增高，可用于鑒別診斷。

最近的一項meta分析顯示PCT區(qū)分感染/非感染病因的膿毒癥靈敏度可達0.77，特異度則是0.79，靈敏度和特異度均高于CRP〔10〕。PCT水平在0.1～0.5 ng/ml提示存在類似下呼吸道感染，需要接受抗生素治療。對于病情危重者，膿毒癥診斷的臨界值有很大不同(四分位數(shù)差0.5～2.0)〔10〕，膿毒癥休克病患有最高的PCT水平，范圍在4～45 ng/ml〔11〕。

高水平PCT與死亡率增高及嚴(yán)重性評分〔急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHE)、序貫器官衰竭評分(SOFA)及簡化急性生理學(xué)評分(SAPS)〕存在相關(guān)性。PCT水平下降與生存率升高相關(guān)，而持續(xù)升高的PCT水平則對不良預(yù)后有預(yù)測價值，Liu等〔12〕的meta分析顯示PCT用于膿毒癥預(yù)后監(jiān)測靈敏度為0.76，特異度為0.64，在ICU膿毒癥病患中靈敏度為0.76，特異度為0.69；PCT用于嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克預(yù)后監(jiān)測靈敏度為0.77，特異度為0.61。監(jiān)測PCT不僅能夠指導(dǎo)開始或停止抗生素治療的時機，還能在不影響發(fā)病率和死亡率的情況下幫助縮短抗生素治療的療程，降低治療費用〔13，14〕。PCT在非感染性疾病中亦可升高，比如嚴(yán)重創(chuàng)傷、外科手術(shù)或心搏驟停后。

3 CD64

CD64感染指數(shù)是高敏感、高特異的診斷感染性疾病的早期標(biāo)志物，有助于區(qū)分感染性炎癥和活動性自身免疫性疾病，監(jiān)測抗菌藥物療效并預(yù)測術(shù)后感染。對于細菌感染較為特異，對膿毒癥有診斷效用。

Cid等〔15〕的Meta分析顯示，CD64作為膿毒癥診斷標(biāo)志物的總體靈敏度是0.79，而特異度則是0.91。Icardi等〔16〕研究顯示CD64用于臨床實驗室診斷的靈敏度及特異度分別為0.946，0.887。Livaditi等〔17〕針對成人ICU病患的回顧性研究發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)出現(xiàn)膿毒癥者的CD64表達水平明顯高于健康對照，且增高水平與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)(通過APACHE-Ⅱ量表衡量)。CD64并不是常規(guī)應(yīng)用標(biāo)志物(CRP)的替代者，而CD64可能反映出膿毒癥病理生理的不同方面，常規(guī)CRP加上CD64表達監(jiān)測能夠提高CRP識別膿毒癥的診斷準(zhǔn)確性。CD64對于膿毒癥病患預(yù)后監(jiān)測也有價值，Chen等〔18〕研究顯示，CD64在預(yù)測ICU膿毒癥病患死亡率的靈敏度為0.605 5，特異度為0.802 3。危重病患CD64表達每日監(jiān)測可用于ICU獲得性感染的診斷、評估抗生素應(yīng)用合理性及預(yù)后動態(tài)監(jiān)測。

4 IL-6

IL-6是促炎細胞因子，產(chǎn)生于多種類型細胞，包括單核細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、角質(zhì)細胞、T細胞及腫瘤細胞；在接觸脂多糖(LPS)或活菌4～6 h后，IL-6迅速釋放入血，可作為膿毒血癥的早期警告指標(biāo)。隨后24～48 h濃度會逐漸下降，在血流中持續(xù)時間比腫瘤壞死因子(TNF)和IL-1更長〔1〕。趙永禎等〔19〕的研究顯示，IL-6用于診斷膿毒癥的靈敏度及特異度分別為0.81，0.61，用于診斷膿毒癥的靈敏度及特異度分別為0.658，0.706。Oberhoffer等〔20〕的研究中，IL-6的臨界值>500 pg/ml在區(qū)分ICU病患膿毒癥及非感染性SIRS上與PCT有相似的辨別力，而在急診病患中，與PCT/CRP相比，IL-6在診斷膿毒癥上的識別價值最低〔21〕。在類似的研究中，PCT及IL-6均是嚴(yán)重膿毒癥有意義的獨立預(yù)測指標(biāo)。

血清IL-6水平與膿毒癥病患的嚴(yán)重程度與預(yù)后密切相關(guān)。術(shù)后病患的IL-6濃度能預(yù)示是否有手術(shù)并發(fā)癥的產(chǎn)生。連續(xù)監(jiān)測ICU病人血清或血漿中IL-6的水平能有效地評估SIRS的嚴(yán)重程度，膿毒血癥及膿毒血癥休克的預(yù)后情況。Li等〔8〕的研究結(jié)果表明IL-6預(yù)測膿毒癥病患28 d死亡率的靈敏度、特異度分別為0.881、0.467。盡管IL-6在膿毒癥病理生理中扮演重要角色，細胞因子作為膿毒癥標(biāo)記物仍需進一步研究的確證。在膿毒癥本身診斷這一點上，多數(shù)研究表明CRP及PCT比細胞因子更為靈敏和特異〔1〕，且細胞因子監(jiān)測炎癥反應(yīng)較為昂貴。

5 Presepsin

CD14是表達于單核和巨噬細胞上的糖蛋白，作為LPS及其結(jié)合蛋白(LBP)受體在固有免疫系統(tǒng)中通過激活促炎信號級聯(lián)發(fā)揮作用。在炎癥反應(yīng)時，血漿蛋白酶活性生成了可溶性的CD14片段(sCD14-ST，或是presepsin)通常在健康個體中血清的濃度很低，但當(dāng)出現(xiàn)細菌感染時，濃度會升高。Presepsin可通過化學(xué)發(fā)光酶免疫測定檢測，有成為診斷性和預(yù)后性標(biāo)志物的潛能。Presepsin在膿毒癥病患中升高，但在G+與G-感染之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔1〕。Ulla等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)其增加的程度與膿毒癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，Presepsin在感染者最早時間點的水平最高，使之成為理想診斷標(biāo)志物候選。Endo等〔23〕在多中心進行的前瞻性研究結(jié)果顯示其在膿毒癥診斷的靈敏度特異度分別為0.79、0.62。Masson等〔24〕的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克者的Presepsin水平在死亡者中明顯高于生存者。Presepsin與ICU 28 d死亡率獨立相關(guān)。Endo等〔25〕研究也表明了與常見的膿毒癥標(biāo)志物(IL-6，CRP，PCT)相比，Presepsin水平與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)，在預(yù)后良好組，超過7 d后測試的標(biāo)志物均出現(xiàn)下降，而預(yù)后不良組只有Presepsin水平未下降，說明其作為預(yù)后標(biāo)志物的實用性。Ulla等〔22〕的研究表明，其用于膿毒癥死亡預(yù)測的靈敏度達到0.72，特異度則達到了0.70。

6 血漿可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體(sTREM)-1

sTRME-1為免疫球蛋白超家族成員，在暴露于細菌和真菌后，能夠發(fā)出誘導(dǎo)細胞因子、趨化因子、活性氧產(chǎn)生的信號，促進炎癥反應(yīng)。此外，還能發(fā)出信號，導(dǎo)致中性粒細胞脫顆粒，對吞噬細胞起上調(diào)作用。膿毒癥時，活化的吞噬細胞釋放了可溶形式的sTREM-1，在體液中可被檢測，作為潛在的膿毒癥診斷性標(biāo)志物。最近的一項meta分析顯示其靈敏度及特異度分別為0.79及0.80〔26〕；研究者認(rèn)為sTREM-1區(qū)分膿毒癥及SIRS有中等程度的診斷準(zhǔn)確性。Jiyong等〔27〕的meta分析顯示：感染部位取樣和檢測TREM-1的升高，高度提示細菌感染，然而其對于尿路感染并不敏感，建議sTREM-1的低水平可支持臨床醫(yī)師在等待培養(yǎng)結(jié)果期間保留抗生素應(yīng)用。有報道顯示，膿毒癥死亡者比生存者有更高水平的sTREM-1〔28〕。多變量回歸分析表明，sTREM-1水平是28 d死亡率的獨立預(yù)測因素，其用于28 d死亡率預(yù)測的靈敏度可達0.857，特異度可達0.757〔8〕。盡管是一個實用的輔助指標(biāo)，但其在診斷膿毒癥中的角色尚未明確，在臨床應(yīng)用前仍需要大量研究數(shù)據(jù)佐證。

7 可溶性尿激酶型纖維蛋白原激活劑受體(suPAR)

suPAR是最近被提出作為免疫激活的潛在標(biāo)志物。本質(zhì)是一種基膜蛋白，表達于包括單核，巨噬在內(nèi)的多種類型細胞，且與炎癥細胞從血流到組織的遷移有關(guān)。它的游離形式suPAR可在血液，尿液及腦脊液(CSF)中可被檢測出來。繼發(fā)于免疫系統(tǒng)的激活增加的炎癥會引起體液中suPAR濃度的提升。水平增高見于腫瘤，感染性及免疫性疾病。suPAR水平的增加存在于急性病人，但這種增加并不特異于膿毒癥。然而，其被多項最近的研究證明有預(yù)后的價值，是這個領(lǐng)域有前途的標(biāo)志物。Suberviola等〔29〕的研究表明，suPAR對于ICU病患死亡率預(yù)測的靈敏度為0.805，特異度為0.458；Donadello等〔30〕的研究表明，ICU病患高水平的suPAR是28 d死亡率的獨立預(yù)測因子，其對于ICU病患死亡率預(yù)測的靈敏度為0.66，特異度為0.64。該研究還指出，在伴有終末器官成年ICU病人中發(fā)現(xiàn)連續(xù)偏高血清suPAR濃度，與生存者相比，死亡比例中的suPAR明顯更高，高水平的suPAR與死亡率呈正相關(guān)，進一步表明了suPAR的預(yù)后實用性。

8 LBP

該復(fù)合物結(jié)合到CD14及Toll樣受體4/MD2復(fù)合物，導(dǎo)致細胞因子及其他促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。作為急性時相反應(yīng)的一部分產(chǎn)生于肝臟。生理狀態(tài)下，在血清中LBP的濃度為5～10 μg/ml。在急性時相反應(yīng)時會增高若干次；膿毒癥時，LBP水平在24 h內(nèi)增長到峰值中位數(shù)為30～40 μg/ml，這些特點使其成為診斷膿毒癥有希望的標(biāo)志物〔31〕。Ratzinger等〔32〕研究表明其靈敏度為0.575，特異度為0.671〔32〕。后續(xù)的研究確認(rèn)，LBP并不是一個十分特異的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。

9 腎上腺髓質(zhì)素原(pro-ADM)

由52個氨基酸組成的多肽，有免疫調(diào)節(jié)、代謝、血管擴張活性，維持器官血液供應(yīng)。此外，ADM有殺菌活性，有助于評估監(jiān)測膿毒癥診斷和預(yù)后。激素原片段(pro-ADM)比完整多肽更加穩(wěn)定，在生物體液中可以通過自動化的方法進行檢測。pro-ADM是具有預(yù)后價值的生物標(biāo)志物，可用于識別需要ICU監(jiān)護危重病患。Suberviola等〔29〕的研究結(jié)果顯示pro-ADM在預(yù)測ICU病患死亡率的靈敏度及特異度分別為0.61、0.68，優(yōu)于CRP及PCT在該研究中的表現(xiàn)。

10 細胞游離(cell free)DNA

細胞凋亡或壞死所釋放的DNA片段，在血液中可被量化。膿毒癥時，細胞死亡十分常見，釋放的DNA片段可作為膿毒癥標(biāo)志物。Rhodes等〔33，34〕的研究表明ICU病患相比于健康對照組有較高濃度的細胞游離DNA，此外，膿毒癥者比其他疾病有更高水平的游離DNA，后期死亡病患的游離DNA明顯高于幸存者。Dwivedi等〔35〕研究表明，與中等預(yù)測能力的臨床積分系統(tǒng)(多器官衰竭及APACHE-Ⅱ)相比，細胞游離DNA對ICU死亡率有最強的預(yù)測能力。此外，死亡病例有持續(xù)升高的游離DNA水平，相比而言生存者持續(xù)低水平的細胞游離DNA。Huttunen等〔36〕的研究顯示游離DNA預(yù)測死亡率的靈敏度達到0.83，而特異度則為0.79，血漿cfDNA是一個菌血癥特異獨立死亡預(yù)測標(biāo)志物。見表1。

表1 生物標(biāo)志物文獻評價

—：價值較小，不宜作為診斷或預(yù)后監(jiān)測使用

綜上，膿毒癥是缺乏可靠診斷金標(biāo)準(zhǔn)的異質(zhì)性疾病。由于血培養(yǎng)的陽性率較低，許多病例的診斷依賴于相對主觀的臨床環(huán)境，導(dǎo)致診斷出現(xiàn)變異性。診斷和啟動治療仍需要通過評估病史，感染癥狀及進展為急性器官衰竭可能性。然而，生物標(biāo)志物能幫助縮短這一過程，有提高膿毒癥診斷和治療的潛在價值。膿毒癥標(biāo)志物的未來在于這些新型標(biāo)志物在異質(zhì)群體中的大量確證性的研究，未來探究標(biāo)志物結(jié)合使用可能增加醫(yī)師診斷和預(yù)后監(jiān)測能力。一個成功標(biāo)志物的主要特質(zhì)是高靈敏度特異度，床旁檢測的可能性及經(jīng)濟可及性。鑒于判定膿毒癥的標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志物調(diào)查研究、確認(rèn)及臨床整合對于提升膿毒癥病患的關(guān)懷十分重要。高通量技術(shù)，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)在發(fā)現(xiàn)和發(fā)展新型標(biāo)志物中提供了堅實的框架支持〔37～39〕。膿毒癥的實驗室診斷是不同技術(shù)方法的一個嵌合體，其對于后續(xù)膿毒癥病患臨床癥狀和預(yù)后十分關(guān)鍵。

11 參考文獻

1Prucha M，Bellingan G，Zazula R.Sepsis biomarkers〔J〕.Clin Chim Acta.2015；440：97-103.

3Levy MM，Artigas A，Phillips GS，etal.Outcomes of the surviving sepsis campaign in intensive care units in the USA and Europe：a prospective cohort study〔J〕.Lancet Infect Dis,2012；12(12)：919-24.

4Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，etal.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock，2012〔J〕.Intensive Care Med,2013；39(2)：165-228.

5Arnaud C，Burger F，Steffens S，etal.Statins reduce interleukin-6-induced C-reactive protein in human hepatocytes：new evidence for direct anti-inflammatory effects of statins〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005；25(6)：1231-6.

6Bloos F，Reinhart K.Rapid diagnosis of sepsis〔J〕.Virulence，2014；5(1)：154-60.

7Simon L，Gauvin F，Amre DK，etal.Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Clin Infect Dis，2004；39(2)：206-17.

8Li Z，Wang H，Liu J，etal.Serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 and procalcitonin can reflect sepsis severity and predict prognosis：a prospective cohort study〔J〕.Mediators Inflamm，2014;2014:641039

9Henriquez-Camacho C，Losa J.Biomarkers for sepsis〔J〕.Biomed Res Int，2014;2014:547818.

10Wacker C，Prkno A，Brunkhorst FM，etal.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Lancet Infect Dis，2013；13(5)：426-35.

11Reinhart K，Meisner M.Biomarkers in the critically ill patient：procalcitonin〔J〕.Crit Care Clin，2011；27(2)：253-63.

12Liu D，Su L，Han G，etal.Prognostic value of procalcitonin in adult patients with sepsis：a systematic review and meta-analysis〔J〕.PLoS One，2015；10(6)：e0129450.

13Schuetz P，Albrich W，Christ-Crain M，etal.Procalcitonin for guidance of antibiotic therapy〔J〕.Expert Rev Anti Infect Therapy,2010；8(5)：575-87.

14Nobre V，Harbarth S，Graf JD，etal.Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients：a randomized trial〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2008;177(5)：498-505.

15Cid J，Aguinaco R，Sánchez R，etal.Neutrophil CD64 expression as marker of bacterial infection：a systematic review and meta-analysis〔J〕.J Infect，2010；60(5)：313-9.

16Icardi M，Erickson Y，Kilborn S，etal.CD64 index provides simple and predictive testing for detection and monitoring of sepsis and bacterial infection in hospital patients〔J〕.J Clin Microbiol，2009；47(12)：3914-9.

17Livaditi O，Kotanidou A，Psarra A，etal.Neutrophil CD64 expression and serum IL-8：sensitive early markers of severity and outcome in sepsis〔J〕.Cytokine，2006；36(5-6)：283-90.

18Chen Q，Shi J，F(xiàn)ei A，etal.Neutrophil CD64 expression is a predictor of mortality for patients in the intensive care unit〔J〕.Int J Clin Exp Pathol，2014；7(1)：7806-13.

19趙永禎，李春盛.生物標(biāo)志物組合對急診膿毒癥和重度膿毒癥患者的診斷價值〔J〕.中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2014；26(3)：153-8.

20Oberhoffer M，Russwurm S，Bredle D,etal.Discriminative power of inflammatory markers for prediction of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in ICU patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or sepsis at arbitrary time points〔J〕.Intensive Care Med，2000；26(Suppl2)：S170-4.

21Tsalik EL，Jaggers LB，Glickman SW，etal.Discriminative value of inflammatory biomarkers for suspected sepsis〔J〕.J Emerg Med，2012；43(1)：97-106.

22Ulla M，Pizzolato E，Lucchiari M，etal.Diagnostic and prognostic value of presepsin in the management of sepsis in the emergency department：a multicenter prospective study〔J〕.Crit Care，2013；17(4)：R168.

23Endo S，Suzuki Y，Takahashi G，etal.Usefulness of presepsin in the diagnosis of sepsis in a multicenter prospective study〔J〕.J Infect Chemother，2012；18(6)：891-7.

24Masson S，Caironi P，Spanuth E，etal.Presepsin (soluble CD14 subtype) and procalcitonin levels for mortality prediction in sepsis：data from the Albumin Italian Outcome Sepsis trial〔J〕.Crit Care，2014；18(1)：R6.

25Endo S，Suzuki Y，Takahashi G，etal.Presepsin as a powerful monitoring tool for the prognosis and treatment of sepsis：a multicenter prospective study〔J〕.J Infect Chemother，2014；20(1)：30-4.

26Wu Y，Wang F，F(xiàn)an X，etal.Accuracy of plasma sTREM-1 for sepsis diagnosis in systemic inflammatory patients：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Crit Care，2012；16(6)：R229.

27Jiyong J，Tiancha H，Wei C，etal.Diagnostic value of the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bacterial infection：a meta-analysis〔J〕.Intensive Care Med，2009；35(4)：587-95.

28Jeong SJ，Song YG，Kim CO，etal.Measurement of plasma sTREM-1 in patients with severe sepsis receiving early goal-directed therapy and evaluation of its usefulness〔J〕.Shock,2012；37(6)：574-8.

29Suberviola B，Castellanos-Ortega A，Ruiz Ruiz A，etal.Hospital mortality prognostication in sepsis using the new biomarkers suPAR and proADM in a single determination on ICU admissions〔J〕.Intensive Care Med，2013；39(11)：1945-52.

30Donadello K，Scolletta S，Taccone FS，etal.Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor as a prognostic biomarker in critically ill patients〔J〕.J Crit Care，2014；29(1)：144-9.

31Sakr Y，Burgett U，Nacul FE，etal.Lipopolysaccharide binding protein in a surgical intensive care unit：a marker of sepsis〔J〕? Crit Care Med，2008；36(7)：2014-22.

32Ratzinger F，Schuardt M，Eichbichler K，etal.Utility of sepsis biomarkers and the infection probability score to discriminate sepsis and systemic inflammatory response syndrome in standard care patients〔J〕.PLoS One，2013；8(12)：e82946.

33Rhodes A，Wort SJ，Thomas H，etal.Plasma DNA concentration as a predictor of mortality and sepsis in critically ill patients〔J〕.Crit Care，2006；10(2)：R60.

34Saukkonen K，Lakkisto P，Pettila V，etal.Cell-free plasma DNA as a predictor of outcome in severe sepsis and septic shock〔J〕.Clin Chem，2008；54(6)：1000-7.

35Dwivedi DJ，Toltl LJ，Swystun LL，etal.Prognostic utility and characterization of cell-free DNA in patients with severe sepsis〔J〕.Crit Care，2012；16(4)：R151.

36Huttunen R，Kuparinen T，Jylh?v? J，etal.Fatal outcome in bacteremia is characterized by high plasma cell free DNA concentration and apoptotic DNA fragmentation：a prospective cohort study〔J〕.PLoS One，2011；6(7)：e21700.

37Rifai N，Gillette MA，Carr SA，etal.Protein biomarker discovery and validation：the long and uncertain path to clinical utility〔J〕.Nat Biotechnol，2006；24(8)：971-83.

38Maslove DM，Wong HR.Gene expression profiling in sepsis：timing，tissue，and translational considerations〔J〕.Trends Mol Med，2014；20(4)：204-13.

39Mickiewicz B，Vogel HJ，Wong HR，etal.Metabolomics as a novel approach for early diagnosis of pediatric septic shock and its mortality〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2013；187(9)：967-76.