蔣先明 文 強 葉瑞智 劉麗丹

腦惡性膠質(zhì)瘤作為難治性的腫瘤之一，在我國的年患病率約為（6～9）/10萬，其3年死亡率在全身腫瘤中位于第3位，僅次于胰腺癌與肺癌[1-2]。在采取最大限度的安全切除術(shù)的基礎上進行放射治療與給予替莫唑胺同步化療是治療腦惡性膠質(zhì)瘤的首選手段[3-4]。目前，有關放療操作以適形調(diào)強放療為主，且有關腦惡性膠質(zhì)瘤的放療劑量及其時間已形成一致看法，而有關放療靶區(qū)的看法仍未統(tǒng)一[5]。因此，本研究就本院104例腦惡性膠質(zhì)瘤患者進行探討，回顧性研究小邊界適形調(diào)強放療與指南邊界適形調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺化療在其中的應用及其相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2011年3月—2016年3月收治的104例腦惡性膠質(zhì)瘤患者作為研究對象，均為高級別膠質(zhì)瘤，且均符合《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》中的診斷標準[6]，并將104例患者分為行小邊界適形調(diào)強放療的觀察組及行指南邊界適形調(diào)強放療的對照組，兩組各52例。兩組患者在性別比、年齡、腫瘤位置、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分[7]、手術(shù)情況及 6-氧-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine DNA methyltranferase，MGMT）基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)等一般資料的比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組腦惡性膠質(zhì)瘤患者臨床基本情況比較（x±s）

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)方法 通過導航引導與電生理監(jiān)測進行手術(shù)操作，且通過術(shù)前及術(shù)后磁共振成像平掃與增強掃描以觀察患者腫瘤影像學切除狀況。其中，對照組中全切32例，局部切除17例，活體組織檢查3例，而觀察組中全切25例，局部切除22例，活體組織檢查5例。

1.2.2 放療方法 GTV：術(shù)后磁共振成像T1增強成像顯示的殘留腫瘤或（和）腔術(shù)。（1）對照組：CTV1：GTV 外擴 2cm，CTV2：GTV 外擴 1cm；CTV1劑量：45～50Gy，CTV2 劑量：10～15Gy。（2）觀察組：CTV1：GTV及其附近水腫外擴 1cm，CTV2：GTV外擴0.5cm；CTV1 劑量：40～45Gy，CTV2 劑量：15～20Gy。兩組患者均進行適形調(diào)強放療操作，定位采取仰臥位熱塑面罩與頭枕進行固定。Simens螺旋CT進行掃描，范圍從其顱頂?shù)藉緲凶邓剑鲗泳鶠?cm。采取同一層厚、同一體位的磁共振成像進行掃描，并分別將CT與磁共振成像顯示的圖像傳輸?shù)絇innacle 9.2工作站，對圖像進行融合與制定相關計劃。

1.2.3 化療方法 兩組患者在放射治療的同時，均給予替莫唑胺進行聯(lián)合化療操作，75mg/m2，均晨起空腹進行用藥，且囑患者用藥1h內(nèi)不宜進食，放療操作在用藥后3h內(nèi)進行。放療結(jié)束后1個月，兩組均開始替莫唑胺的維持治療6個療程，每周期150mg/（m2·d），連續(xù)服用5d，28d為1周期。第1周期 150mgm2/m2第 1～5 天；第 2～6 周期 200mg/m2·第1～5天，自第2個療程起，按照化驗結(jié)果，適當進行劑量調(diào)整，若患者血小板在80×109/L及以上，中性粒細胞在1.5×109/L及以上，且肝腎功能未見受損的情況下，將劑量改為200mg/m2。

1.3 隨訪處理 兩組患者治療期間均對其每日查房1次，治療后通過門診隨訪的形式，每3個月均對兩組患者進行頭部增強磁共振成像檢查，且按照患者的實際情況加以磁共振成像平掃操作。

1.4 觀察指標與療效評價 （1）近期療效：將同步放化療治療后3個月的療效評價為標準，評價方法根據(jù)RANO法[8]進行①完全緩解：病灶徹底消失，且持續(xù)1個月以上；②部分緩解：腫瘤最大直徑×最大垂直直徑減少超過50%，其余病變并無明顯擴大，且持續(xù)1個月以上；③疾病穩(wěn)定：腫瘤最大直徑×最大垂直直徑減少或提高在50%及以下，且持續(xù)1個月時間；④疾病進展：腫瘤最大直徑×最大垂直直徑擴大25%及以上，亦或發(fā)現(xiàn)新病灶。其中，總有效率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率；（2）1年平均無進展生存期（progression-free survival of one year，PFS-1）：若患者生存時間＞1年，則將12個月作為截尾值，記錄兩組患者的PFS-1情況；其中，無進展生存期定義為患者從首次手術(shù)時間起到其腫瘤首次進展或末次隨訪（或死亡）的時間，主要用于評估兩組患者在無進展生存率及生存率指標上是否存在差異。（3）1 年無進展生存率（PFSR-1）；（4）記錄兩組患者的1年生存率情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 將兩組患者的臨床相關數(shù)據(jù)錄入SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理分析，其中計量資料用均數(shù)±標準差（x±s） 表示并采用t檢驗，而計數(shù)資料用百分率（%）表示，通過單因素分析對計數(shù)資料進行χ2檢驗，對單因素分析存在統(tǒng)計學意義的指標進行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組隨訪結(jié)果 兩組患者放化療治療過程較為順利，且治療后兩組患者均獲隨訪，其中對照組出現(xiàn)2例血小板輕度降低，1例白細胞輕度降低，觀察組出現(xiàn)1例血小板輕度降低。此外，對照組化療過程中嘔吐2例，觀察組中1例，3例患者均給予胃復安治療后嘔吐癥狀明顯改善。對照組患者有13例患者發(fā)生頭皮Ⅰ度放射性反應，觀察組中有16例患者亦出現(xiàn)此現(xiàn)象，主要表現(xiàn)在射線路徑上局部脫發(fā)現(xiàn)象，6個月后患者頭發(fā)再生良好。兩組治療期間不良反應發(fā)生率的比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.89，P=0.17）。

2.2 兩組患者近期臨床療效的比較 同步放化療治療后3個月，均對兩組進行近期療效的評價，結(jié)果顯示，對照組治療總有效率稍低于觀察組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組腦惡性膠質(zhì)瘤患者近期臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者1年生存情況比較 對照組PFS-1、PFSR-1稍低于觀察組，但差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），且兩組 1 年生存率均為 100.00%（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組腦惡性膠質(zhì)瘤患者1年生存情況比較

2.4 相關因素分析 手術(shù)情況與和MGMT甲基化狀態(tài)均是近期療效的影響因素（OR=1.43、1.25，95%CI=[1.05～3.25]、[1.18～3.76]，P 均＜0.05），而手術(shù)情況是 PFS-1 的影響因素（OR=1.67，95%CI=[1.09～3.47]，P＜0.05）。

3 討論

腦惡性膠質(zhì)瘤病情發(fā)展較為迅速，且死亡率相對較高[9]。已有研究[10-11]表明，在對腦惡性膠質(zhì)瘤患者進行適形調(diào)強放療的同時，聯(lián)合替莫唑胺進行同步化療能夠明顯提高患者的生存率，延長其生存時間，同步放化療的形式較單純放療的治療效果更為理想，已逐漸成為治療該病的標準方法。目前，學者們對放療具體邊界的看法尚未統(tǒng)一，術(shù)后進行單一放療的患者約82%腫瘤復發(fā)出現(xiàn)在原發(fā)病灶3cm的范圍內(nèi)[12-13]。故EORTC在磁共振成像強化位置外加3cm的放療邊界，而RTOC在水腫外加2～3cm作為放療邊界[14]。亦有研究[15]指出，通過適形調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺化療時，將CTV的邊界定為強化范圍外約5mm處，此時患者腫瘤復發(fā)均為高劑量區(qū)，同時小邊界適形調(diào)強放療患者的生存率高于指南邊界適形調(diào)強放療患者。該研究表明，采取小邊界適形調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦惡性膠質(zhì)瘤患者的治療是可行的，因其不會增加局部腫瘤復發(fā)率，且不易改變復發(fā)類型。

本研究結(jié)果提示，同步放化療的聯(lián)合方法較為安全，不良反應發(fā)生率較低。同步放化療治療后3個月，指南邊界適形調(diào)強放療組PFS-1、PFSR-1、治療總有效率稍低于小邊界適形調(diào)強放療組，但無明顯差異。且兩組1年生存率均為100.00%。手術(shù)情況與和MGMT甲基化狀態(tài)均是近期療效的影響因素。結(jié)果提示，同步放化療的聯(lián)合方法可行，且治療效果較為理想，特別是MGMT甲基化呈現(xiàn)高表達狀態(tài)的患者預后效果更為理想。其次，手術(shù)情況是PFS-1的影響因素，而MGMT甲基化狀態(tài)對PFS-1的影響較小（P＞0.05）?；趦山M疾病進展時間上看，兩組局部進展時間均為替莫唑胺化療完成后5個月，提示針對化療敏感者，若未采取繼續(xù)化療的方案，則容易引起疾病進展，進而減少PFS，這也反映出PFS-1不受MGMT甲基化狀態(tài)影響的原因，亦提示長周期進行化療治療的必要性。

綜上所述，小邊界適形調(diào)強放療與指南邊界適形調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺化療在腦惡性膠質(zhì)瘤中的療效相當，縮小邊界并不會提高進展率，手術(shù)情況是預后的重要影響因素。

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