方紅新，梁錫臣，楊紅軍，陳 軍

（安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司，安徽省雜環(huán)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 馬鞍山 243000）

3，4，5-三取代異噁唑類化合物是合成具有抑菌、抗菌、抗結(jié)核、抗抑郁藥、β-半乳糖苷酶抑制性能藥物的重要中間體，因此在有機(jī)合成中3，4，5-三取代異噁唑類化合物可以作為很重要的手型配體，在天然產(chǎn)物的合成中3，4，5-三取代異噁唑類化合物也具有非常重要的價(jià)值。

目前，3，4，5-三取代異噁唑類化合物的主要制備方法是通過(guò)烯烴和肟類化合物進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到。本文主要研究了酮類化合物和炔烴類化合物合成3，4，5-異噁唑的方法，并對(duì)反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料

丁酮、苯乙炔、叔丁醇鉀、鹽酸羥胺、氫氧化鉀、DMSO。

1.2 合成原理

采用丁酮和苯乙炔為起始原料，DMSO為反應(yīng)溶劑，叔丁醇鉀、鹽酸羥胺、氫氧化鉀為催化劑合成3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。

1.3 3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的合成方法

將72g丁酮、89g苯乙炔和一定量的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱攪拌30min，降溫到一定溫度，加入鹽酸羥胺后再攪拌一段時(shí)間，加入一定量的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物。

產(chǎn)物檢測(cè)方法為氣相色譜面積歸一法。色譜柱：SE-30；色譜柱規(guī)格：30m×0.32mm×0.5μm。進(jìn)樣口溫度260℃；檢測(cè)器溫度260℃；采用程序升溫法，色譜柱起始溫度 80℃，維持5min；升速15℃/min，末溫 230℃維持8min。

2 分析與討論

2.1 叔丁醇鉀的用量對(duì)反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和不同量的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到50℃加入69.5g鹽酸羥胺后再攪拌2.5h，加入56g的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計(jì)算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表1所示。

表1 叔丁醇鉀的用量對(duì)反應(yīng)的影響

從表1可以看出，隨著n（叔丁醇鉀）∶n（丁酮）比例不斷升高，此反應(yīng)產(chǎn)率逐漸提高，當(dāng)比例大于1.2時(shí)，產(chǎn)率沒(méi)有明顯的變化，所以確定n（叔丁醇鉀）∶n（丁酮）比例為1.2時(shí)為最佳比例。

2.2 鹽酸羥胺的用量對(duì)反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到50℃加入不同量的鹽酸羥胺后再攪拌2.5h，加入56g的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計(jì)算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表2所示。

表2 鹽酸羥胺的用量對(duì)反應(yīng)的影響

從表2可以看出，隨著n（鹽酸羥胺）∶n（丁酮）比例不斷升高，反應(yīng)產(chǎn)率逐漸提高，當(dāng)比例大于1.2時(shí)產(chǎn)率沒(méi)有明顯的變化，所以確定n（鹽酸羥胺）∶n（丁酮）比例為1.2時(shí)為最佳比例。

2.3 氫氧化鉀的用量對(duì)反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到50℃加入83.4g鹽酸羥胺后再攪拌2.5h，加入不同量的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計(jì)算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表3所示。

表3 氫氧化鉀的用量對(duì)反應(yīng)的影響

從表3可以看出，隨著n（氫氧化鉀）∶n（丁酮）比例不斷升高，反應(yīng)產(chǎn)率沒(méi)有變化，所以確定n（氫氧化鉀）∶n（丁酮）比例為1時(shí)為最佳比例。

2.4 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到不同的溫度加入83.4g鹽酸羥胺后再攪拌2.5h，加入56g的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計(jì)算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表4所示。

表4 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

從表4可以看出，隨著溫度的升高，3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率呈現(xiàn)出一種先上升后不變的趨勢(shì)，當(dāng)溫度為70℃時(shí)，3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率達(dá)到了95%，因而確定最佳反應(yīng)溫度為70℃。

2.5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到70℃加入83.4g鹽酸羥胺后再攪拌一段時(shí)間，加入56g的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計(jì)算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表5所示。

表5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

從表5可以看出，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2.5h時(shí)反應(yīng)的產(chǎn)率已經(jīng)達(dá)到了95%，因而確定反應(yīng)的時(shí)間為2.5h。

3 結(jié)論

本文主要研究了酮類化合物和炔烴類化合物合成3，4，5-異噁唑的方法。此反應(yīng)的合成原理是用丁酮和苯乙炔為起始原料，DMSO為反應(yīng)溶劑，叔丁醇鉀、鹽酸羥胺、氫氧化鉀為催化劑合成3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。

經(jīng)過(guò)以上優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，丁酮與叔丁醇鉀的摩爾用料比為1∶1.2；丁酮與鹽酸羥胺的摩爾用料比為1∶1.2；丁酮與氫氧化鉀的摩爾用料比為1∶1；反應(yīng)溫度確定為70℃，優(yōu)化后的反應(yīng)時(shí)間為2.5h，最終3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率為95%。

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