郭棟偉，劉凌志，張鵬飛

肺隱球菌?。╬ulmonary cryptococcosis，PC）是一種侵襲性真菌病，主要由新生隱球菌或格特隱球菌感染引起，常發(fā)生于免疫功能缺陷人群，如人類免疫缺陷病毒感染/獲得性免疫缺陷綜合征（HIV/AIDS）、糖尿病、惡性腫瘤、造血干細(xì)胞及實(shí)體器官移植、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物的患者等，也可發(fā)生于免疫功能正常的人群。其中，隱球菌僅侵犯肺臟或首先累及肺臟稱為原發(fā)性肺隱球菌病。多數(shù)患者臨床癥狀輕微，并且其實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查缺乏特異性。因此，正確診斷該病主要依賴于病原學(xué)以及組織病理學(xué)檢查。本科2017年3月26日收治1例原發(fā)性PC患者，起病急驟，臨床癥狀重，病灶范圍廣，現(xiàn)將其診斷及治療過(guò)程進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行討論，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的診治水平。

1 臨床資料

患者陳某，男，71歲，退休人員，以“咳嗽氣促1年余，再發(fā)伴發(fā)熱1周”為主訴于2017年3月26日入院?；颊呓?年來(lái)逢受涼或氣候驟變即出現(xiàn)咳嗽、咳少量黃色黏痰，氣促、活動(dòng)后明顯，活動(dòng)耐力中度受限，休息后可稍緩解，可平臥，曾因上述癥狀于2016年12月在本院門診就診，診斷為慢性阻塞性肺疾病，予布地奈德福莫特羅吸入藥物控制，但使用不規(guī)律，癥狀時(shí)有反復(fù)，1周前無(wú)明顯誘因下上述癥狀再發(fā)，伴發(fā)熱，咳大量黃膿痰，胸悶氣促，無(wú)胸痛咯血，于3月25日就診于本市某衛(wèi)生院，測(cè)體溫39.2℃，查血液分析：WBC，10.67×109/L、N，7.95×109/L、N%，74.4%，未予對(duì)癥治療，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，遂于次日轉(zhuǎn)診本院住院治療?；颊呒韧心I病綜合征（局灶節(jié)段性腎小球硬化癥）、慢性腎功能衰竭病史6年余，曾行血液透析治療，長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，目前仍服用強(qiáng)的松（40 mg/d）；否認(rèn)家禽、鴿糞接觸史。體格檢查：T 38.6 ℃，P 127次/分，R 25次/分，BP 120/81 mmHg。神清，精神差，頸軟，雙肺呼吸音減弱，兩下肺聞及中小水泡音，心率127次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平軟，無(wú)壓痛反跳痛，雙下肢輕度凹陷性水腫。入院后完善檢查，血液分析：WBC 7.18×109/L，N 6.15×109/L，N%85.7%，PLT 129× 1012/L；PCT 2.47 ng/ml；CRP 157.71 mg/L；ESR 66 mm/h；真菌葡聚糖總含量551.7 pg/ml；CREA 189μmol/L；BUN 17.94 mmol/L；血?dú)夥治觯簆H 7.434，PaCO227.1 mmHg，PaO279.8 mmHg；胸部CT（圖1～3）：兩肺肺炎，真菌感染。入院診斷：①慢性阻塞性肺疾病急性加重期；②腎病綜合征；③慢性腎功能衰竭失代償期；④重癥肺炎；⑤侵襲性肺部真菌病？予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g q12 h）+莫西沙星（0.4 g qd）靜滴抗感染治療，聯(lián)合卡泊芬凈（50 mg qd）抗真菌治療，輔以吸氧、化痰、營(yíng)養(yǎng)支持治療，同時(shí)行支氣管鏡檢查鏡：氣管、主支氣管、各葉段及亞段支氣管黏膜重度充血水腫，氣道內(nèi)大量黃色膿性分泌物，各管腔通暢未見新生物，同時(shí)予以行左舌葉肺組織活檢術(shù)。經(jīng)治療4天后患者體溫正常，但咳嗽咳痰、氣促癥狀未緩解，經(jīng)支氣管鏡外周病變活檢病理（圖4～5）提示：肺隱球菌病。痰液及肺泡灌洗液培養(yǎng)：未檢出真菌，頭顱CT未見異常，改用哌拉西林他唑巴坦（4.5 g q8 h）聯(lián)合氟康唑（0.4 g qd）靜滴抗感染治療，經(jīng)治療，患者臨床癥狀較前明顯緩解，4月14日復(fù)查胸部CT（圖6～8）與前對(duì)比兩肺空洞內(nèi)液平較前吸收，滲出病灶較前明顯吸收好轉(zhuǎn)，空洞壁較前變薄，周圍肺野較前清晰。治療有效，繼續(xù)該方案治療1周后患者無(wú)明顯咳嗽、氣促癥狀，好轉(zhuǎn)出院。

圖1 （2017-3-28）胸部CT平掃；圖2（2017-3-28）胸部CT平掃；圖3（2017-3-28）胸部CT平掃

圖6 （2017-4-14）胸部CT平掃；圖7（2017-4-14）胸部CT平掃；圖8（2017-4-14）胸部CT平掃

2 討論

肺隱球菌病最早由Shappe于1924年報(bào)道，國(guó)內(nèi)首例報(bào)道于1956年。隱球菌屬于酵母菌，廣泛存在于自然界中的土壤、腐爛的木材、鴿糞中，也可寄生于人呼吸道內(nèi)。隱球菌共包括70多個(gè)種屬，引起人類感染的隱球菌主要是新生隱球菌和格特隱球菌，二者幾乎包含了人類幾乎所有的隱球菌感染[1]。新生隱球菌和格特隱球菌的無(wú)性繁殖體均為無(wú)菌絲的樣菌，在體外沒有莢膜或僅有小莢膜，在進(jìn)入人體以后形成厚莢膜，致病力明顯增強(qiáng)。根據(jù)其所形成莢膜的抗原性不同，可以分為A、AD、D與B、C 5個(gè)血清型，不同血清型所致感染呈現(xiàn)一定的地域性差異，在我國(guó)以感染A型居多，其次為B型和D型[2]。隱球菌可侵犯人體許多臟器，最常見且最嚴(yán)重的是感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，形成隱球菌腦膜腦炎，其次是肺部，除此以外還可累及皮膚，骨骼，眼及前列腺等[3]。肺隱球菌病為散發(fā)，男性發(fā)病率略高于女性，無(wú)明顯種族差異[4]。免疫健全者，年發(fā)病率約為4/100萬(wàn)～9/100萬(wàn)，而在免疫缺陷人群中，特別是HIV感染/AIDS者，年發(fā)病率約為6%～10%[2]。在感染過(guò)程中，既往認(rèn)為鴿糞是重要的傳染源，但近年來(lái)有許多病例報(bào)道，原發(fā)性隱球菌病患者否認(rèn)家禽、鴿糞等接觸史，本例患者也否認(rèn)相關(guān)接觸史，說(shuō)明接觸史并非該疾病的診斷條件。肺隱球菌病的感染途徑為經(jīng)呼吸道直接吸入隱球菌孢子，但在吸入隱球菌后并非一定致病，宿主的免疫功能狀態(tài)決定隱球菌感染后的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)。我們體內(nèi)的中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞可吞噬及清除隱球菌，因此對(duì)于免疫功能正常人群，較少出現(xiàn)臨床癥狀或僅有輕微影像學(xué)異常。而存在免疫功能缺陷的患者，吸入隱球菌后先造成肺部感染，然后可經(jīng)血液循環(huán)播散至全身，形成隱球菌血癥及其它臟器感染。

肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，癥狀輕重不一，可毫無(wú)癥狀，主要分為3型：①無(wú)癥狀型：約1/3～1/2的患者無(wú)任何臨床癥狀，僅在影像學(xué)上表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)影，常在進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，多見于免疫健全宿主；②慢性型：部分患者起病隱匿，出現(xiàn)咳嗽、咳痰，可伴血痰、偶有少量咯血，胸痛胸悶、低熱、盜汗、乏力、體質(zhì)量下降等非特異性臨床表現(xiàn)，缺乏陽(yáng)性體征，易誤診為結(jié)核、肺癌；③急性型：少數(shù)病例急性起病，出現(xiàn)高熱、氣促、低氧血癥等嚴(yán)重的肺部感染癥狀，甚至出現(xiàn)急性呼吸衰竭，查體偶有肺實(shí)變、胸腔積液的相關(guān)體征。當(dāng)發(fā)生隱球菌血癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，可有高熱及腦膜刺激征等相關(guān)臨床表現(xiàn)，多見于免疫缺陷患者。

肺隱球菌病影像表現(xiàn)形態(tài)各異，同樣缺乏特異性。常見有以下幾種類型，①結(jié)節(jié)或團(tuán)塊型：常見于免疫功能正常者，可為單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)/腫塊，可為單側(cè)或雙側(cè)，常位于胸膜下，大小不一，直徑為1～10 cm。部分結(jié)節(jié)、腫塊周圍可見暈輪征。部分可見分葉改變，但多數(shù)無(wú)短毛刺、胸膜牽拉改變，可與肺癌相鑒別。②肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)型：大多數(shù)見于免疫缺陷患者，病灶中常見伴有中心性支氣管充氣征改變，是較為典型的CT征象。③空洞性病變：空洞內(nèi)壁一般較薄且光滑，并且常與支氣管相通，局灶性空洞可能是肺隱球菌病的放射學(xué)特征之一，有助于該病的診斷。④間質(zhì)性改變：少數(shù)患者可表現(xiàn)為磨玻璃樣改變和微小結(jié)節(jié)性損害，與粟粒型肺結(jié)核相似。⑤混合型，同時(shí)出現(xiàn)以上征象[5-8]。本例患者胸部CT表現(xiàn)即以結(jié)節(jié)及空洞性病變?yōu)橹鳌?/p>

由于肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變均缺乏特異性，因此該病的確診主要依賴于病原學(xué)及病理學(xué)檢查。病原學(xué)檢查通過(guò)留取血液、痰液、支氣管肺泡灌洗液、胸腔積液、腦脊液等無(wú)菌腔液直接涂片鏡檢或培養(yǎng)陽(yáng)性做出診斷；根據(jù)病變不同部位，可分別選取經(jīng)手術(shù)切除、纖支鏡活檢、經(jīng)皮肺穿活檢等方法獲取組織，行病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌莢膜芽生酵母都能夠確診本病。本病例即通過(guò)纖支鏡取活檢行組織病理檢查確診為肺隱球菌病。另外，血清隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)是診斷隱球菌感染的一種無(wú)創(chuàng)、快速、有效的實(shí)驗(yàn)方法，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗原滴度可用于評(píng)估療效、預(yù)測(cè)病情變化和疾病預(yù)后[5]。

肺隱球菌病的治療強(qiáng)調(diào)根據(jù)患者免疫功能狀態(tài)和病情嚴(yán)重程度來(lái)選擇治療方案，同樣強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療?？蛇x用的藥物為常規(guī)抗真菌用藥，如兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑等。由于缺乏最具有說(shuō)服力的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)存各種指南來(lái)自于回顧性分析研究結(jié)論與專家經(jīng)驗(yàn)共識(shí)，并且其中部分是參考了隱球菌腦膜炎的治療經(jīng)驗(yàn)。但不同指南的意見基本一致，如對(duì)于輕中度癥狀與局部肺浸潤(rùn)患者，《熱病》、美國(guó)感染病學(xué)會(huì)2010年指南、美國(guó)胸科協(xié)會(huì)2011指南、澳大利亞IMJ 2014年指南均推薦首選氟康唑治療[9-12]。除藥物治療以外，對(duì)于肺內(nèi)局限性病灶如肉芽腫及空洞，在未合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的情況下可考慮手術(shù)切除，肺部單個(gè)病灶需明確診斷或影像學(xué)持續(xù)異常且抗真菌治療無(wú)效的患者也可采用手術(shù)治療[13]。

本例患者雖然長(zhǎng)期口服激素，存在免疫缺陷，但是頭顱CT未見中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，且病程中無(wú)相關(guān)臨床癥狀，胸部CT呈現(xiàn)局部病變，遂根據(jù)隱球菌病治療指南在確診隱球菌感染后及時(shí)改用氟康唑抗感染治療。調(diào)整治療方案后臨床癥狀逐漸改善，肺部影像逐漸吸收，取得良好的治療效果。

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