翟原苑 馬海平 鄭宏 王江

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科（烏魯木齊 830054）

肝素是體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下心臟手術(shù)中最常用的抗凝藥物［1］，肝素抗凝效果的監(jiān)測臨床上主要采用的指標(biāo)是活性凝血時(shí)間（ACT），通常認(rèn)為ACT≥480 s是達(dá)到充分抗凝可施行體外循環(huán)的最低目標(biāo)時(shí)間［2-3］。目前，臨床上使用3～4 mg/kg作為初始肝素劑量，但因不同個(gè)體對肝素敏感性有差異導(dǎo)致部分患者ACT值遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過480 s，甚至高于999 s而過度抗凝，造成術(shù)后出血增多［4］。有研究表明，肝素劑量使用不當(dāng)會增加術(shù)后出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率［5］。然而，不同個(gè)體對肝素敏感性的差異與術(shù)后出血是否具有相關(guān)性尚不清楚。本研究旨在探索不同個(gè)體對肝素敏感性的差異與術(shù)后出血的關(guān)系，建立精準(zhǔn)的個(gè)體化抗凝方案，達(dá)到減少心臟手術(shù)患者圍術(shù)期出血從而降低并發(fā)癥和死亡率的目的。

1 對象與方法

1.1 研究對象 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的擇期體外循環(huán)行心臟手術(shù)的120例患者均為新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年10-12月住院患者，此研究經(jīng)過了新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會的批準(zhǔn)，并且所有參與者均簽署了書面的知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）需要在體外循環(huán)下行擇期瓣膜置換術(shù)、房或室間隔缺損心臟手術(shù)的患者；（2）年齡18 ～ 65歲；（3）既往無血栓疾病史；（4）術(shù)前凝血功能正常；（5）術(shù)前血小板計(jì)數(shù)在正常范圍之內(nèi)；（6）既往無肝腎肺功能障礙及家族遺傳血液病史；（7）所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前肝腎功能異常；（2）長期營養(yǎng)不良及惡性腫瘤病史；（3）近期有手術(shù)史；（4）術(shù)前1周使用肝素及服用阿司匹林、氯吡格雷、華法林、噻氯吡啶等抗凝藥物；（5）長期使用激素史；（6）二次心臟手術(shù)及急癥手術(shù)患者；（7）有家族遺傳病史、血液傳播的傳染病史、血液系統(tǒng)疾病患者；（8）精神異?；虿荒芘浜贤瓿蓪?shí)驗(yàn)的患者。

1.2 研究內(nèi)容與方法

1.2.1 麻醉方案 麻醉方式采用靜吸復(fù)合全身麻醉。入室前0.5 h肌內(nèi)注射0.1 mg/kg嗎啡。麻醉誘導(dǎo)使用咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼1～2 μg/kg，愛可松0.9 mg/kg，丙泊酚0.5 mg/kg。右美1 μg/（kg·min）泵注10 min后改0.5 μg/（kg·min）維持，丙泊酚4～6 mg/kg，愛可松0.3～0.6 mg/kg，間斷給舒芬太尼共8～10 μg/kg維持。術(shù)中補(bǔ)液按照“4?2?1原則”，根據(jù)患者體重及預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間估算所需補(bǔ)液量予以補(bǔ)液，檢測患者心電圖、動脈血壓、氧飽和度、中心靜脈壓、呼末二氧化碳、鼻咽溫、肛溫、血?dú)夥治?、尿量等?/p>

1.2.2 體外循環(huán)管理 患者均使用Stockert?sc型體外循環(huán)機(jī)，機(jī)內(nèi)預(yù)充液為1 500 mL，晶膠比為1∶0.6。體外循環(huán)開始即在機(jī)內(nèi)加入肝素50 mg，用于防止轉(zhuǎn)機(jī)過程中血栓形成。術(shù)中所有出血通過自體血回收機(jī)回收并洗滌后輸回患者體內(nèi)，CPB回路中剩余的血液經(jīng)過膜式氧合器過濾后重新輸送給患者。灌注期間的目標(biāo)溫度為37.0℃。體外循環(huán)結(jié)束后，機(jī)內(nèi)剩余600～800 mL血液全部回輸患者體內(nèi)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)方法與步驟 患者術(shù)前常規(guī)禁食、禁飲，入手術(shù)室后監(jiān)測心電圖（ECG）、指脈氧飽和度（SpO2）、無創(chuàng)血壓，局部麻醉行橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)血壓。麻醉誘導(dǎo)后建立頸內(nèi)靜脈通路，并抽取血樣1 mL監(jiān)測基礎(chǔ)ACT值，2 mL留取血樣檢驗(yàn)抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性。術(shù)中開胸骨后于頸內(nèi)靜脈給予2.5 mg/kg首次肝素劑量，5 min后測ACT數(shù)值，根據(jù)首次肝素化后測得的ACT值對患者進(jìn)行分組，分別為ACT＜480 s組（不敏感組），ACT 480～750 s組（正常組），ACT＞750 s組（超敏感組），若ACT值達(dá)不到轉(zhuǎn)機(jī)要求（ACT≥480 s）則繼續(xù)追加肝素0.5 mg/kg，術(shù)中不再使用其他抗凝藥物。體外循環(huán)結(jié)束時(shí)根據(jù)肝素總量按照1∶1.2給予魚精蛋白，15 min后測拮抗后ACT。用數(shù)紗布法和讀取吸引器瓶內(nèi)血量的方法計(jì)算從劈胸骨至手術(shù)結(jié)束期間的出血量（即術(shù)中出血量）。

1.2.4 手術(shù)方案 手術(shù)方式皆為開胸手術(shù)，術(shù)中止血使用電凝刀和骨蠟，手術(shù)結(jié)束時(shí)放置引流管連接負(fù)壓吸引器。胸骨閉合時(shí)用6～7根鋼絲線封閉。

1.2.5 術(shù)后隨訪 手術(shù)結(jié)束后送至重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），記錄從手術(shù)結(jié)束開始24 h內(nèi)的胸腔引流量、拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間等，檢測Hb、PLT、APTT等凝血功能指標(biāo)。

1.3 臨床指標(biāo) 主要指標(biāo)：肝素初始量、術(shù)后24 h胸腔引流量；次要指標(biāo)：肝素總用量、魚精蛋白量、體外循環(huán)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中及術(shù)后24 h濃縮紅細(xì)胞用量、血漿用量、ATⅢ活性等；其他指標(biāo)：在ICU時(shí)間、住院時(shí)間、各種并發(fā)癥發(fā)生率（術(shù)后滲血、低心排、心梗、靜脈血栓、肺栓塞等）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均為計(jì)量資料，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多個(gè)樣本比較在方差齊性檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上作單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，正態(tài)分布但方差不齊的計(jì)量資料使用Welch近似F檢驗(yàn)，多重比較采用Dunnett′s T3法，非正態(tài)分布的計(jì)量資料使用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前一般資料的比較 嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入120例患者，根據(jù)基礎(chǔ)ACT分為3組，ACT＜480 s組（不敏感組）25例，ACT 480～750 s組（正常組）60例，ACT＞750 s組（超敏感組）32例，其中3例患者被排除（2例患者在手術(shù)室內(nèi)死亡，1例患者手術(shù)時(shí)間過長，術(shù)中出血過多，影響最終結(jié)果），故最終納入117例患者。3組患者術(shù)前基本資料及術(shù)前凝血功能無差異（表1）。

2.2 術(shù)中及術(shù)后臨床資料的比較 3組患者基礎(chǔ)ACT值及拮抗后ACT值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中ACT＞750 s組與ACT＜480 s組和ACT 480～750 s組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ACT＜480 s組與ACT 480～750 s組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；患者入室后檢測的ATⅢ活性、初始肝素劑量、肝素總量、術(shù)中輸血量、魚精蛋白總量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者手術(shù)操作過程均無明顯差異。體外循環(huán)中，3組患者轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、阻斷時(shí)間等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 術(shù)前一般資料的比較Tab.1 Preoperative general information comparison ±s

表1 術(shù)前一般資料的比較Tab.1 Preoperative general information comparison ±s

組別ACT＜480 s組ACT 480～750 s組ACT＞750 s組例數(shù)25 60 32性別（例）男12 41 19女13 20 13年齡（歲）46.8±11.0 48.8±10.3 44.1±13.3體質(zhì)指數(shù)23.5±3.5 25.3±4.2 24.0±3.9 Hb（g/L）136.5±19.0 139.7±16.5 137.1±24.1 PLT（× 109）223.7±76.9 215.2±60.6 222.7±70.8 APTT（s）31.2±1.9 32.0±3.7 33.1±4.7 INR 1.1±0.1 1.1±0.2 1.1±0.1 PT（s）12.9±1.5 12.6±2.4 12.4±1.7

表2 術(shù)中及術(shù)后臨床資料的比較Tab.2 Intraoperative and postoperative clinical data comparison ±s

表2 術(shù)中及術(shù)后臨床資料的比較Tab.2 Intraoperative and postoperative clinical data comparison ±s

注：3組間比較，aP＜0.05

組別 例數(shù)ACT＜480 s組ACT 480～750 s組ACT＞750 s組25 60 32肝素總量（mg）252.1±89.4 217.2±51.5 219.3±79.1 CBP時(shí)間（min）75.4±23.8 73.1±29.3 80.0±33.7阻斷時(shí)間（min）51.9±22.7 46.9±25.3 47.4±26.5新鮮血漿（mL）626.8±279.6 623.0±240.8 648.1±354.9初始肝素量（mg）168.4±34.8 188.4±36.6 183.9±48.9基礎(chǔ)ACT值（s）a 143.9±17.0 144.8±15.4 154.5±25.1拮抗后ACT值（s）137.9±12.8 140.5±12.7 146.8±18.0魚精蛋白量（mg）287.4±73.6 265.9±52.5 254.4±71.2術(shù)中出血量（mL）636.0±207.9 571.7±166.8 600.0±162.6 AT-Ⅲ的活性86.3±10.9 86.3±10.9 85.8±12.7手術(shù)時(shí)間（min）222.3±27.4 228.9±48.2 236.6±51.1

2.3 術(shù)后出血及肝素敏感指數(shù)的比較 術(shù)后24 h胸腔引流量3組數(shù)據(jù)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中ACT＞750 s組與ACT＜480 s組明顯高于ACT 480～750 s組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ACT＜480 s組與ACT＞750 s組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。計(jì)算得知肝素敏感指數(shù)3組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ACT＞750 s組最高，ACT＜480 s組最低，ACT 480～750 s組處于中間水平（表3）。

2.4 術(shù)后預(yù)后相關(guān)資料 術(shù)后24 h血紅蛋白（Hb）、HCT、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）等凝血指標(biāo)及ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間等術(shù)后資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表3 術(shù)后出血及肝素敏感指數(shù)的比較Tab.3 Comparison of postoperative bleeding and heparin sensitivity index ±s

表3 術(shù)后出血及肝素敏感指數(shù)的比較Tab.3 Comparison of postoperative bleeding and heparin sensitivity index ±s

注：3組間比較，aP＜0.05

組別ACT＜480s組ACT 480～750s組ACT＞750s組例數(shù)25 60 32 24 h胸腔引流量（mL）a 507.6±174.7 375.5±245.6 472.9±130.5肝素敏感指數(shù)a 1.54±0.51 2.46±0.70 4.52±1.41

表4 術(shù)后預(yù)后相關(guān)資料Tab.4 Postoperative prognosis related data ±s

表4 術(shù)后預(yù)后相關(guān)資料Tab.4 Postoperative prognosis related data ±s

組別ACT＜480 s組ACT 480～750 s組ACT＞750 s組例數(shù)25 60 32術(shù)后HB（g/L）129.2±15.5 127.1±18.4 126.3±21.1術(shù)后 PT（s）13.0±1.1 13.0±1.8 12.7±1.1術(shù)后APTT（s）40.8±13.0 43.3±13.8 43.8±14.6 ICU時(shí)間（h）40.2±61.0 53.4±100.6 58.2±97.8住院時(shí)間（d）11.5±6.1 12.0±7.5 12.0±6.7

3 討論

有效的實(shí)施全身肝素抗凝是保證體外循環(huán)下心臟手術(shù)順利完成的先決條件。CPB時(shí)非生理狀態(tài)造成的血液有形成分破壞和凝血功能異常通常是術(shù)后出血的主要原因之一［6］。有研究表明，大約有20%的患者在心臟手術(shù)后嚴(yán)重出血，有5%的患者需要再次手術(shù)探查［7-8］。術(shù)中及術(shù)后出血過多時(shí)的異體輸血及再次手術(shù)對患者的預(yù)后具有負(fù)面影響，如術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率增加、住院時(shí)間延長等［9-10］。前期研究證實(shí)，給予2.5 mg/kg初始劑量肝素時(shí)，可使93.68%的患者ACT＞400 s，3 mg/kg時(shí)可達(dá)100%［11］，說明傳統(tǒng)肝素劑量可能會使部分患者過度抗凝，造成凝血功能紊亂等嚴(yán)重后果。JOHAN等［12］學(xué)者的研究表明，低劑量的肝素較傳統(tǒng)的肝素用量可顯著減少術(shù)后出血及輸血。由于個(gè)體間肝素敏感性差異較大，且肝素敏感性與術(shù)后出血之間的關(guān)系尚不明確，本研究旨在探索不同個(gè)體間肝素敏感性與術(shù)后出血之間的關(guān)系。

肝素本身不具備抗凝的功能。只有和ATⅢ結(jié)合之后才能夠發(fā)揮抗凝作用［13］?；颊唧w內(nèi)ATⅢ的活性能夠說明患者是否對肝素具有抗藥性。在本研究中，術(shù)前檢測3組患者的基礎(chǔ)ACT、ATⅢ活性及術(shù)前凝血功能都在正常范圍，但超敏感組的基礎(chǔ)ACT值及拮抗后ACT值明顯高于其余兩組，這可能與超敏感組患者體內(nèi)的ATⅢ活性高于其余兩組有關(guān)。術(shù)中除肝素外均未使用其他抗凝藥物，故排除其他抗凝血藥物對術(shù)后出血的影響因素。

本研究結(jié)果表明，3組患者中超敏感組及不敏感組術(shù)后24 h胸腔引流量明顯高于正常組，但超敏感組與不敏感組之間無太大差異。有研究證實(shí)，由于患者個(gè)體差異，少數(shù)患者肝素用量有時(shí)會有較大差別［14］，如高齡、感染、血小板計(jì)數(shù)增高、ATⅢ濃度、肝素濃度、肝素與ATⅢ的結(jié)合率等因素均易影響抗凝效果。本實(shí)驗(yàn)中不敏感組因未達(dá)目標(biāo)ACT值給予追加肝素，超敏感組在給予初始劑量后ACT值遠(yuǎn)超于目標(biāo)時(shí)間，兩組患者皆因體內(nèi)肝素劑量超過自身需求發(fā)生過度抗凝導(dǎo)致術(shù)后出血量增多，過度抗凝的發(fā)生可能與患者體內(nèi)肝素和ATⅢ的結(jié)合率相關(guān)。正常組術(shù)后出血量較其余兩組少，這可能由于術(shù)中給予患者的肝素劑量符合其自身實(shí)際需求，未發(fā)生過度抗凝，與其余兩組患者相比術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。停機(jī)后，按比例給予魚精蛋白，魚精蛋白與體內(nèi)的肝素鈉結(jié)合產(chǎn)生拮抗作用，但由于不敏感組及超敏感組患者體內(nèi)肝素量均相對較多，由此造成的肝素反彈現(xiàn)象可能需要額外的魚精蛋白。這可能會造成患者魚精蛋白劑量過多，增加術(shù)后出血可能性。

目前對于心臟手術(shù)患者最小的ACT值和理想的ACT目標(biāo)范圍尚不清楚。臨床普遍堅(jiān)持肝素抗凝后使ACT＞480 s才能實(shí)施CPB。然而國內(nèi)有研究表明，肝素化后ACT＞400 s，同樣可以滿足體外循環(huán)手術(shù)需求，并且減輕凝血功能紊亂，減少術(shù)中輸血量。本研究發(fā)現(xiàn)ACT在480～750 s這個(gè)范圍的患者，術(shù)后出血量明顯偏低，這個(gè)結(jié)果表明，將ACT控制在480～750 s范圍內(nèi)，既可以滿足手術(shù)抗凝要求，又能夠達(dá)到減少心臟手術(shù)患者圍術(shù)期出血相關(guān)并發(fā)癥、降低病死率的目的。

綜上所述，本研究表明患者的肝素敏感性差異與術(shù)后出血具有相關(guān)性，對肝素不敏感或超敏感的患者因其過度抗凝導(dǎo)致術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高，正常組患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)降低，表明ACT處于480～750 s范圍內(nèi)的患者給予的首次肝素劑量較為合適，而ACT＞750 s及ACT＜480 s的患者皆因體外循環(huán)前給予的肝素劑量超出患者實(shí)際所需，易導(dǎo)致過度抗凝，故術(shù)中應(yīng)盡量減少追加肝素的次數(shù)及劑量，防止過度抗凝以減少術(shù)后出血等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

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