周彪 婁彥 于艷霞

鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院麻醉科（河南洛陽 471003）

術(shù)后認知功能障礙（POCD）常見于接受重大、急診手術(shù)后的老年患者。肝癌手術(shù)過程中，部分患者需行肝門阻斷，肝臟的缺血再灌注引發(fā)機體過氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，增加患者術(shù)后早期認識功能障礙的發(fā)生［1］。研究顯示［2］右美托咪定（Dex）這一高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，其抗炎及減輕應(yīng)激反應(yīng)的作用可降低老年患者術(shù)后POCD的發(fā)生。本研究旨在觀察Dex對肝癌手術(shù)老年患者術(shù)后早期認知功能的影響，以探索其相關(guān)性及可能機制，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準并與患者簽署知情同意書。本院2014年8月至2016年10月期間擬定阻斷第一肝門下行右肝部分切除術(shù)老年肝癌患者54例，ASAⅡ～Ⅲ級，年齡65～75（69.2±5.2）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）18.0～25.0（23.6± 3.2）kg/m2，男33例，女21例，所有患者肝功Child?Pugh分級均為A級，文化程度初中以上。排除標準：患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病病史以及心、肺、腦等重要器官患有器質(zhì)性損壞的患者。采用隨機法分為3組（n=18）：對照組（C組）、Dex 1組（D1組）和Dex 2組（D2組）。3組患者性別、年齡、BMI、受教育程度等均未見明顯差異（P＞0.05），有可比性。

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前未用藥，入室后行橈動脈、頸內(nèi)靜脈穿刺置管，監(jiān)測BP、HR、ECG、SpO2、CVP和BIS值。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射丙泊酚 2.0 mg/kg，舒芬太尼 0.3 μg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，氣管插管后行機械通氣。麻醉維持：丙泊酚3～6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）和順式阿曲庫銨2 μg/（kg·min）靜脈泵注。插管后D1、D2兩組Dex分別以0.5和1.0 μg/（kg·h）輸注至手術(shù)關(guān)腹時停用，靜脈推注舒芬太尼10 μg，接術(shù)后鎮(zhèn)痛泵。術(shù)中維持BIS值40～60、PETCO235～45 mmHg和SPO2＞95%。麻醉誘導(dǎo)后至肝實質(zhì)完全斷離前限制性補液，在肝實質(zhì)離斷過程中輔以硝酸甘油控制CVP 2～5 cmH2O。術(shù)中調(diào)整麻醉深度及應(yīng)用血管活性藥物保持患者MAP 60～90 mmHg，HR 50～100次/min，術(shù)畢帶管進麻醉恢復(fù)室，拔除氣管導(dǎo)管后Aldrete評分9分及以上送返病房。靜脈鎮(zhèn)痛泵藥物配方舒芬太尼0.2 μg/kg+酒石酸布托啡諾0.1 mg/kg，持續(xù)2 d。

1.3 觀察指標 （1）記錄手術(shù)時間、麻醉時間、麻醉藥劑量、出血量、輸液量、尿量等術(shù)中情況及術(shù)后3 d VAS評分。（2）分別于術(shù)前和術(shù)畢經(jīng)橈動脈和頸內(nèi)靜脈球部采集血樣，計算動-頸內(nèi)靜脈血氧含量差（Da?jvO2）、頸內(nèi)靜脈球部血氧含量（CjvO2）及腦氧攝取率（CERO2）。部分血樣離心后吸取上清液，-70℃冰箱保存。采用ELISA法批量檢測血清 8-異-前列腺素 F2α（8?iso?PGF2α）、S100β蛋白、IL?6及TNF?α的濃度。試劑盒購置武漢華美生物工程有限公司。（3）分別于術(shù)前、術(shù)后1、3、7 d采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）［3］對患者進行認知功能評定，凡術(shù)后有1次MMSE評分量表比術(shù)前低2分，即認為術(shù)后發(fā)生POCD。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件分析處理。術(shù)中情況相關(guān)指標比較采用單因素方差分析；8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α、S100β蛋白以及腦氧代謝指標等資料的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析；POCD發(fā)生率采用χ2檢驗比較；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中情況比較 3組患者手術(shù)時間、麻醉時間、出血量、輸液量、尿量等術(shù)中情況及術(shù)后3 d VAS評分無明顯差異（P＞0.05），丙泊酚、瑞芬太尼用量D1、D2組明顯小于C組（P＜0.05），見表1。

表1 3組患者術(shù)中情況比較Tab.1 Comparison of intra?operation information among 3 groups（n=18） x± s

2.2 血清8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及S100β蛋白的比較 3組患者8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及S100β蛋白在手術(shù)前無明顯差別（P＞0.05），術(shù)畢較術(shù)前含量明顯增加（P＜0.05）；D1、D2組在術(shù)畢四指標血清含量明顯低于C組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者血清8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及S100β蛋白的比較Tab.2 Comparison of level of serum 8?iso?PGF2α，IL?6，TNF?α and S100β protein among 3 groups（n=18）±s

表2 3組患者血清8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及S100β蛋白的比較Tab.2 Comparison of level of serum 8?iso?PGF2α，IL?6，TNF?α and S100β protein among 3 groups（n=18）±s

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05

時間術(shù)前術(shù)畢組別C組D1組D2組C組D1組D2組8?iso?PGF2α（pg/mL）254.2±3.4 255.7±3.3 253.9±4.3 389.9±16.7*319.7 ± 29.7*＃308.5 ± 21.7*＃IL?6（ug/L）1.14±0.14 1.17±0.12 1.15±0.16 1.69±0.12*1.38 ± 0.05*＃1.30 ± 0.06*＃TNF?α（ug/L）50.9±6.19 52.4±5.73 51.3±5.33 112.9±8.39*75.5 ± 3.76*＃72.3 ± 3.56*＃S100β蛋白（ug/L）0.87±0.10 0.88±0.15 0.87±0.13 1.37±0.13*1.05 ± 0.12*＃1.01 ± 0.15*＃

2.3 腦氧代謝指標的比較 3組患者CjvO2、Da?jvO2、CERO2術(shù)前無明顯差異（P＞ 0.05），Da?jvO2、CERO2術(shù)畢較術(shù)前含量明顯增加（P＜0.05），D1、D2組在手術(shù)結(jié)束后兩指標明顯低于C組（P＜0.05）。見表3。

表 3 3組患者CjvO2、Da?jvO2和CERO2的比較Tab.3 Comparison of CjvO2，Da?jvO2and CERO2among 3 groups（n=18）±s

表 3 3組患者CjvO2、Da?jvO2和CERO2的比較Tab.3 Comparison of CjvO2，Da?jvO2and CERO2among 3 groups（n=18）±s

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05

時間術(shù)前術(shù)畢組別C組D1組D2組C組D1組D2組CjvO2（mL/L）112.6±12.4 117.2±14.1 114.1±13.1 116.5±12.1 116.4±10.5 115.9±11.5 Da?jvO2（mL/L）1.12±0.14 1.17±0.14 1.15±0.18 1.69±0.12*1.44 ± 0.05*＃1.38 ± 0.07*＃CERO2（%）50.9±6.19 52.4±5.73 51.2±4.63 102.9±8.69*75.5 ± 3.76*＃70.9 ± 3.76*＃

2.4 術(shù)后認知功能測定 3組患者共有19例（35.2%）發(fā)生術(shù)后POCD，其中C組7例（38.8%），D1組4例（22.2%），D2組3例（16.7%）。POCD發(fā)生率D1、D2組明顯小于C組（P＜0.05），D1、D2兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

POCD是老年患者術(shù)后常見并發(fā)癥，嚴重影響患者術(shù)后生存質(zhì)量的恢復(fù)，同時增加醫(yī)療負擔［4-5］。根據(jù)術(shù)后認知功能持續(xù)的時間將術(shù)后7 d內(nèi)界定為早期POCD，故本研究在術(shù)后1周內(nèi)進行了患者術(shù)后認知功能的評定。本研究中3組患者POCD發(fā)生率達38.8%與文獻報道［6］25%～40%相仿。因此，肝癌手術(shù)過程中腦保護是麻醉管理的重要內(nèi)容。

S100β蛋白在腦損傷時血液和腦脊液濃度明顯升高，對于腦損傷有高度的敏感性和特異性［7］，與神經(jīng)認知功能之間有很好的相關(guān)性［8］。研究表明［9］Dex能有效減輕老年患者及實驗動物腦損傷，改善其術(shù)后認知功能。本研究結(jié)果中，3組患者術(shù)畢S100β蛋白明顯增高，提示手術(shù)后患者出現(xiàn)了不同程度的腦損傷。D1、D2兩組S100β蛋白和術(shù)后POCD發(fā)生率明顯低于C組，說明Dex減輕了肝癌手術(shù)患者腦損傷，減少POCD的發(fā)生，這與文獻報道一致。鄧金和等［10］指出Dex以1.0 μg/（kg·h）輸注術(shù)后POCD保護作用強于0.5 μg/（kg·h），但本研究結(jié)果中D1、D2兩組POCD發(fā)生率并無差別?？赡茉蚴潜狙芯炕颊呤中g(shù)時間長，隨著劑量的增加，其作用有一定封頂效應(yīng)［11］。

8?iso?PGF2α能夠準確反映體內(nèi)氧化壓力和過氧化程度［12］，IL?6、TNF?α二者血漿含量直接反映機體炎癥水平［13-14］。本研究中樣本的采集是應(yīng)用留置針將導(dǎo)管送至頸內(nèi)靜脈球部抽取，以腦靜脈竇流出的血液為主不含頸外靜脈的血液，較為準確的的反應(yīng)腦組織的變化情況。結(jié)果顯示手在術(shù)結(jié)束后3組患者8?iso?PGF2α、IL?6和 TNF?α均明顯增加，說明患者經(jīng)歷肝臟手術(shù)后，肝臟缺血再灌注這一過程激發(fā)機體氧化應(yīng)激水平增高和炎癥反應(yīng)增強。結(jié)果中，Da?jvO2和CERO2在手術(shù)結(jié)束后也明顯增加，進一步提示患者腦氧耗增加，氧供不足，出現(xiàn)了腦氧代謝異常。Dex除了鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛外，可降低促炎因子分泌并且通過穩(wěn)定線粒體膜，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)［15］。本研究結(jié)果中D1、D2兩組8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及腦氧代謝指標Da?jvO2和CERO2在手術(shù)結(jié)束后明顯低于C組，提示Dex可減輕機體氧化應(yīng)激水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善腦氧代謝。研究顯示術(shù)中腦氧代謝異常、圍術(shù)期炎癥反應(yīng)與POCD的發(fā)生密切相關(guān)［16-19］。因此，Dex能降低肝癌手術(shù)老年患者術(shù)后早期認知功能障礙的發(fā)生率，其機制可能與減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)，改善腦氧代謝有關(guān)。此外，POCD相關(guān)危險因素括年齡、智力水平，受教育程度、手術(shù)及麻醉方式、麻醉藥物、術(shù)中灌注及術(shù)后疼痛等，D1、D2兩組其他麻醉藥物用量明顯少于C組，POCD發(fā)生率低可能有一定關(guān)系。

手術(shù)與麻醉影響患者認知功能的因素較多，本研究僅局限于臨床觀察，樣本量偏小，對于Dex對肝癌手術(shù)老年患者術(shù)后早期認知功能的影響及具體機制仍需要大樣本、多中心、隨機試驗進一步來證實。

參考文獻

［1］張海涅，李元海，鄒宏運，等.肝臟缺血再灌注對患者術(shù)后短期認知功能的影響［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2011，31（12）：1427?1430.

［2］YANG X H，BAI Q，LV M M，et al.Effect of dexmedetomi?dine on immune function of patients undergoing radical mastec?tomy：a double blind and placebo control study［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（5）：1112?1116.

［3］DAI T，DAVEY A，WOODARD J L，et al.Sources of variation on the mini?mental state exmamination in a population?based sample of centenarians［J］.J Am Geriatr Soc，2013，61（8）：1396?1376.

［4］FIDALGO A R.Experimental insights into age?exacerbated cog?nitive dysfunction after peripheral surgery［J］.Aging Cell，2013，12（3）：523?524.

［5］BERGER M，NADLER J W，BROWNDYKE J，et al.Postoper?ative cognitive dysfunction：minding the gaps in our knowledge of a common postoperative complication in the elderly［J］.Anes?thesiol Clin，2015，33（3）：517?550.

［6］GE Y，MA Z，SHI H，et al.Incidence and risk factors of post?perative cognitive dysfunction in patients underwent coronary ar?tery bypass grafting surgery［J］.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2014，39（10）：1049?1055.

［7］PLOMGAARD A M，VAN OEVEREN W，PETERSEN T H，et al.The SafeBoosC II randomized trial：treatment guided by near?infrared spectroscopy reducescerebral hypoxia without changing early biomarkers of brain injury［J］.Pediatr Res，2016，79（4）：528?535.

［8］SILVA F P，SCHMIDT A P，VALENTIN L S，et al.S100B pro?tein and neuron?specific enolase as predictors of cognitive dys?function after coronary arter bypass graft surgery：A prospective observational study［J］.Eur J Anaesthesiol，2016，33（9）：681?689.

［9］CHEN J，YAN J，HAN X.Dexmedetomidine may benefit cogni?tive function after laparoscopic cholecystectomy in elderly pa?tients［J］.Exp Ther Med，2013，5（2）：489?494.

［10］鄧金和，賀繁榮，招偉賢.不同劑量右美托咪定對60歲以上髖部手術(shù)患者的腦保護效應(yīng)［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（1）：115?117.

［11］鄧愛琴，鄧智連，徐林，等.不同劑量右美托咪定對腹腔鏡下子宮惡性腫瘤手術(shù)患者炎癥因子的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（10）：1549?1551.

［12］TACCONELLIS，CAPONE M L，PATRIGNANI P.Measure?ment of 8?iso?prostaglandin F2alpha in biological fluids as a measure of lipid peroxidation［J］.Methods Mol Biol，2010，644（2）：165?178.

［13］EWEN T，QIUTING L，CHAOGANG T，et al.Neuroprotective effect of atorvastatin involves suppression of TNF?alpha and up?regulation of IL?10 in a rat model of intracerebral hemorrhage［J］.Cell Bionchem Biophys，2013，66（2）：337?346.

［14］ZHOU Q B，JIN Y L，JIA Q，et al.Baicalin attenuates brain edema in a rat model of Intracerebral hemorrhage［J］.Inflamma?tion，2014，37（1）：107?115.

［15］YANG X，LI Z，GAO C，et al.Effect of dexmedetomidine on preventing agitation and delirium after microvascular free flap surgery：a randomized，double?blind，control study［J］.J Oral Maxillofac Surg，2015，73（6）：1065?1072.

［16］李立恒，肖承江，黎超，等.Embosphere微粒球經(jīng)導(dǎo)管栓塞治療腹盆部腫瘤的療效及安全性［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2016，16（8）：1129?1132.

［17］KOTEKAR N，KURUVILLA C S，MURTHY V.Post?operative cognitive dysfunction in the elderly：A prospective clinical study［J］.Indian J Anaesth，2014，58（3）：263?268.

［18］ZHENG X U，MA Z，GU X.Plasma levels of tumor necrosis factor?alpha in adolescent idiopathic scoliosis patients serve as a predictor for the incidence of early postoperative cognitive dys?function following orthopedic surgery［J］.Exp Ther Med，2015，9（4）：1443?1447.

［19］張文先，潘越峻，張青，等.肝病醫(yī)院醫(yī)院感染的危險因素分析［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2016，16（4）：567?569.