孟 偉，姜 健，沈沛成，李雯雯，梁婷玉，何立群

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203

IgA腎病是最常見的慢性腎臟疾病，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，臨床表現(xiàn)和病理損害多樣化，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無理想的治療手段［1］。目前認(rèn)為B細(xì)胞在抗原刺激和(或)細(xì)胞因子誘導(dǎo)下激活分化成分泌特異性抗體的漿細(xì)胞，是IgA腎病發(fā)病的始發(fā)環(huán)節(jié)［2］。轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factorbeta 1，TGF-β1)是一種多功能的細(xì)胞因子，參與纖維化、細(xì)胞增殖和分化、免疫反應(yīng)［3］。研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞活化后繼發(fā)分泌TGF-β1，與IgA腎病關(guān)系密切［4］。近年來，上海曙光醫(yī)院腎病科以中藥益氣固本調(diào)免方治療IgA腎病，取得較好療效，并發(fā)現(xiàn)該方能調(diào)節(jié)IgA腎病患者的體液免疫和細(xì)胞免疫功能［5-6］。鑒于此，本研究進(jìn)一步觀察益氣固本調(diào)免方治療前后IgA腎病患者血TGF-β1水平的變化，并探討其與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2014年4月1日至2014年12月31日在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎內(nèi)科就診的85例IgA腎病(CKD1～4期)患者隨機(jī)分為2組。觀察組43例，其中男21例，女22例；年齡 18～65 歲，平均(44.1±9.7)歲；病程 6～101 個(gè)月，平均(26.9±10.5)個(gè)月；平均動脈血壓(98.2±11.4)mmHg(1 mmHg=0.1333 kPa)；尿紅細(xì)胞(37.3±25.2)個(gè) /HPF；24 小時(shí)尿蛋白定量(1.57±0.59)g；血肌酐(120.6±29.7)μmol/L；腎小球?yàn)V過率eGFR(44.8±8.1)mL/(min·1.73m2)。對照組 42 例，其中男21例，女21例；年齡19～64歲，平均(44.7±10.0)歲；病程 3～93 個(gè)月，平均(27.3±10.7)個(gè)月；平均動脈血壓(97.5±10.6)mmHg；尿紅細(xì)胞(36.7±25.0)個(gè) /HPF；24 小時(shí)尿蛋白定量(1.58±0.62)g；血肌酐 (121.8 ±27.6)μmol/L；eGFR(44.5 ±8.5)mL/(min·1.73m2)。2 組患者性別、年齡、病程、血壓、尿紅細(xì)胞、蛋白尿、腎功能腎小球?yàn)V過率等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)符合IgA腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］者；2)符合慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；根據(jù)K/DOQI推薦的分級標(biāo)準(zhǔn)，CKD1-4期為腎小球?yàn)V過率(GFR)≥15 mL/(min·1.73 m2)［8］；3)24 小時(shí)尿蛋白定量 0.5～2.5 g；4)年齡 18～65 歲；5)有效控制高血壓(血壓≤130/80 mmHg)、嚴(yán)重感染、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等，其中血鉀在正常范圍內(nèi)者；6)簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)CKD5期患者；2)繼發(fā)性IgA腎病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、過敏性紫癜腎炎、強(qiáng)直性脊柱炎腎損害、肝硬化性腎損害、糖尿病等；3)妊娠或哺乳期婦女；4)合并有心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；5)精神病患者；6)24小時(shí)尿蛋白定量未介于0.5～2.5 g/d者；7)急性腎功能衰竭和腎移植術(shù)后者；8)對所用藥物過敏者；9)年齡在18歲以下或65歲以上者；10)正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者或3個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者；11)3個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、雷公藤及其他免疫抑制劑者；12)1個(gè)月內(nèi)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和(或)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；2)對本藥過敏者；3)未按規(guī)定用藥，未完成治療者；4)患者依從性差者；5)無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.5 治療方法 2組均給予基礎(chǔ)治療，包括飲食營養(yǎng)、控制血壓和血脂等。對照組給予科素亞(默沙東公司，批號：1615173)，50～100 mg/d，根據(jù)血壓情況調(diào)整至最大耐受劑量。觀察組給予益氣固本調(diào)免方辨證加減治療?；痉剑狐S芪30 g，黨參15 g，旱蓮草 15 g，女貞子 15 g，熟地黃 20 g，桂枝10 g，白芍15 g，炙甘草6 g。加減：兼濕熱者，加白茅根30 g、土大黃30 g、黃柏12 g；兼血瘀者，加桃仁10 g、澤蘭10 g、丹參15 g。治療期間如有其他并發(fā)癥，可給予對癥處理(如抗感染等)。2組均以連續(xù)治療2個(gè)月為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后觀察療效。

1.6 觀察方法

1.6.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》［9］擬定臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：尿常規(guī)檢查蛋白轉(zhuǎn)陰性，或24小時(shí)尿蛋白定量正常；尿常規(guī)檢查尿紅細(xì)胞數(shù)正常，或尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常；腎功能正常。顯效：尿常規(guī)檢查蛋白減少2個(gè)“+”，或24小時(shí)尿蛋白定量減少≥40%；RBC減少≥3個(gè)/HP或 2個(gè)“+”，或尿沉渣RBC計(jì)數(shù)檢查減少≥40%；腎功能正常或基本正常(與正常值相差不超過15%)。有效：尿常規(guī)檢查蛋白減少1個(gè)“+”，或24小時(shí)尿蛋白定量減少＜40%；RBC減少＜3個(gè) /HP或 1個(gè)“+”，或尿沉渣 RBC計(jì)數(shù)檢查減少＜40%；腎功能正?；蛴懈纳?。無效：臨床表現(xiàn)與上述實(shí)驗(yàn)室檢查均無改善或加重者。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后分別行尿沉渣、尿蛋白定量、腎功能檢測。

1.6.3 血TGF-β1所有入組者晨起后采靜脈血5mL，分離血清凍存于-80℃?zhèn)溆谩２捎枚縀LISA法檢測，進(jìn)行2次檢測并取平均值。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件分析相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson積差相關(guān)系數(shù)法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 總有效率觀察組為74.4%，對照組為42.9%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 24小時(shí)尿蛋白定量治療前后2組組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；血TGF-β1觀察組治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，對照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后組間比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。尿紅細(xì)胞個(gè)數(shù)觀察組治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后與對照比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。平均動脈壓、腎小救慮過率治療前后2組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表1 2組臨床療效比較

表2 2組治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表2 2組治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，*表示P＜0.05；**表示P＜0.01；與對照組同期比較，△表示P＜0.05

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2.3 血TGF-β1水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 觀察組血TGF-β1水平變化與尿紅細(xì)胞數(shù)值的Pearson積差相關(guān)系數(shù)r=0.865 2(P＝0.000 0)，與24小時(shí)尿蛋白定量數(shù)值的Pearson積差相關(guān)系數(shù)r=0.542 3(P＝0.021 9)，提示血 TGF-β1水平與血尿、蛋白尿呈正相關(guān)性，且與血尿的相關(guān)性更明顯；其余臨床指標(biāo)未有類似發(fā)現(xiàn)。

3 討論

IgA腎病根據(jù)其臨床證候及發(fā)展規(guī)律，可歸屬為祖國醫(yī)學(xué)之“尿血”“水腫”“虛勞”“腰痛”等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)家多認(rèn)為IgA腎病為本虛標(biāo)實(shí)之證，虛實(shí)夾雜是其病機(jī)特點(diǎn)，本虛以腎為中心，累及肺、脾、肝等臟，標(biāo)實(shí)則多外感毒邪、濕熱、瘀血［10-14］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為陰陽、臟腑、氣血津液的盛衰在疾病發(fā)展過程中舉足輕重，故營、衛(wèi)、氣、血的盛衰調(diào)和顯得尤為重要。多年來，曙光醫(yī)院腎病科基于對IgA腎病基本病機(jī)和營衛(wèi)二氣升降出入特點(diǎn)的認(rèn)識，結(jié)合臨床實(shí)踐，創(chuàng)制以健脾益氣、調(diào)和營衛(wèi)為治療法則的方劑——益氣固本調(diào)免方。方中桂枝、白芍、炙甘草為桂枝湯的主要藥物。桂枝湯中本用大棗益氣健脾，生津益營，但I(xiàn)gA腎病脾腎之虛非大棗一藥所能補(bǔ)，故易大棗為黃芪、黨參，益氣健脾，固表實(shí)衛(wèi)；再加熟地黃、女貞子、旱蓮草，生精益腎，養(yǎng)血斂營。諸藥配伍，既使脾腎雙補(bǔ)，營衛(wèi)生化有源，又使內(nèi)邪得除，外邪得散，經(jīng)絡(luò)得疏，共奏調(diào)和營衛(wèi)之功。另外，桂枝湯中本用生姜解表散邪，但I(xiàn)gA腎病多慢性病程，表證不明顯，故未收入固本通絡(luò)方。在本研究中，益氣固本調(diào)免方調(diào)和營衛(wèi)能有效減少IgA腎病的血尿和蛋白尿，總有效率約75%，臨床療效確切。

TGF-β1在TGF-β各亞型中于細(xì)胞中表達(dá)得最多最廣泛，研究較為深入廣泛［15-18］。目前有關(guān)TGF-β1與IgA腎病的研究，多聚焦于其加重腎臟纖維化的機(jī)制和干預(yù)研究［19-25］。但基礎(chǔ)研究證實(shí)TGF-β1可通過Smad途徑上調(diào)異常糖基化IgA1的合成，亦是IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵性因子，提示這可能成為一個(gè)新的IgA腎病治療靶點(diǎn)［26-29］。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)益氣固本調(diào)免方能有效降低IgA腎病的血TGF-β1水平，且相關(guān)性分析提示其與血尿、蛋白尿的改善呈正相關(guān)性；另一方面，單藥研究發(fā)現(xiàn)益氣固本調(diào)免方中的黃芪、熟地、白芍、炙甘草都可抑制TGF-β1的表達(dá)，以改善腎臟病變［30-33］。以上結(jié)果表明該方調(diào)和營衛(wèi)治療IgA腎病的作用機(jī)制可能與調(diào)控TGF-β1有關(guān)，但具體的分子過程仍需深入研究。

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