張劉兵，彭愛平，郭廣州

(深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.血透室，廣東深圳 518000)

骨鈣素是一種在臨床上經(jīng)常用來對患者的骨形成做評價的指標(biāo)[1]，但是對于骨鈣素、人體胰島細(xì)胞功能與胰島素敏感性之間關(guān)聯(lián)性的研究報道，在國內(nèi)外的文獻(xiàn)中卻比較少見。本研究對健康人群與糖尿病人群的骨鈣素水平進(jìn)行了對比，并且對骨鈣素與糖尿病相關(guān)指標(biāo)，如空腹血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、三酰甘油、總膽固醇、胰島功能C肽分泌指數(shù)、C肽曲線下面積、C肽抵抗指數(shù)之間的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行了分析，對人體骨骼在內(nèi)分泌系統(tǒng)中所起到的作用進(jìn)行了探討，并且分析了骨鈣素和胰島細(xì)胞的功能，胰島素的抵抗現(xiàn)象，血脂、血糖之間的相互影響，以及這些因素與糖尿病發(fā)展之間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年10月至2016年7月在本院內(nèi)分泌科進(jìn)行住院治療的60例被確診為2型糖尿病的患者納入觀察組，其中男38例，女22例，平均(38.57±7.89)歲。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者的2型糖尿病診斷參照WHO 1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)女性患者還未到絕經(jīng)期，男性患者的睪丸功能未出現(xiàn)顯著減退，均以性激素檢查結(jié)果為準(zhǔn)；(3)患者的精神狀態(tài)良好，可完成自主活動并配合完成研究過程中的檢查；(4)患者及家屬對本研究知情同意，并且簽署知情同意書。觀察組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病患者；(2)患者已經(jīng)出現(xiàn)了比較嚴(yán)重的2型糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病足、心肌梗死、糖尿病酮癥酸中毒等；(3)患者有嚴(yán)重的臟器衰竭或者功能障礙；(4)患者在近期出現(xiàn)了急性感染、甲狀腺或甲狀旁腺的功能亢進(jìn)，患者有惡性腫瘤的病史；(5)患者有酗酒和長期吸煙的喜好，或者自身有嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病；(6)患者在半年內(nèi)采用了維生素D、鈣制劑、雌激素或者雌激素等受體調(diào)節(jié)劑等對骨代謝會產(chǎn)生影響的藥物；(7)患者有精神系統(tǒng)疾病，無法提供病史或配合研究；(8)患者對研究中所使用藥物有過敏史。同期本院體檢科體檢健康者60例納入對照組，其中男43例，女17例，平均(38.64±8.25)歲。2組研究對象性別比例、年齡等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)后實(shí)施，所有患者和家屬都簽署了知情同意書。

1.2方法 所有入組的研究對象都要進(jìn)行以下項目的測量：(1)BMI，安排專業(yè)人員對入組人員的身高和體質(zhì)量進(jìn)行測量，由測量出的身高和體質(zhì)量計算出每個研究對象的BMI，BMI(kg/m2)=體質(zhì)量/身高2；(2)空腹血糖、C肽、骨鈣素、糖化血紅蛋白、總膽固醇和三酰甘油檢測，要求所有研究對象禁食至少12 h之后，清晨抽取空腹靜脈血3～5 mL，采用氧化酶法對空腹血糖進(jìn)行測定，化學(xué)發(fā)光法對C肽和骨鈣素進(jìn)行測定，高效色譜法對糖化血紅蛋白進(jìn)行測定，全自動生化分析儀對總膽固醇和三酰甘油進(jìn)行測定；(3)計算C肽分泌指數(shù)，C肽曲線下的面積和C肽的抵抗指數(shù)；公式如下，C肽分泌指數(shù)=260×C肽值/[0.34×(空腹血糖-3.6)]，C肽曲線下的面積=C肽起始值×0.35+C肽30 min值×0.45+C肽60 min值×0.65+C肽120 min值+C肽180 min數(shù)值×0.45，C肽的抵抗指數(shù)=2.5+空腹血糖×C肽數(shù)值/(2.9×0.34)[3-5]。

2 結(jié) 果

2.12組研究對象各項研究指標(biāo)的比較 觀察組與對照組的BMI、總膽固醇、三酰甘油比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但是空腹血糖、C肽、骨鈣素、糖化血紅蛋白、C肽分泌指數(shù)、C肽曲線下的面積、C肽的抵抗指數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2骨鈣素與其他研究指標(biāo)的相關(guān)分析 對骨鈣素與其他研究指標(biāo)分別進(jìn)行雙變量相關(guān)分析，結(jié)果顯示空腹血糖、C肽的抵抗指數(shù)、糖化血紅蛋白與骨鈣素呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，C肽分泌指數(shù)、C肽曲線下的面積和C肽水平與骨鈣素呈顯著正相關(guān)(P<0.05),而總膽固醇和三酰甘油與骨鈣素?zé)o顯著相關(guān)(P>0.05)，見表2。

表1 2組研究對象各項研究指標(biāo)的比較

表2 骨鈣素與其他研究指標(biāo)的相關(guān)分析

表3 骨鈣素與其他研究指標(biāo)的Logistic多因素回歸分析

2.3骨鈣素與其他研究指標(biāo)的Logistic多因素回歸分析 各研究指標(biāo)賦值情況如下：1=骨鈣素>16 ng/mL，0=骨鈣素≤16 ng/mL；1=空腹血糖>6 mmol/L,0=空腹血糖≤6 mmol/L；1=C肽<3 ng/mL,0=C肽≥3 ng/mL；1=糖化血紅蛋白>8%，0=糖化血紅蛋白≤8%；1=總膽固醇>5 mmol/L,0=總膽固醇≤5 mmol/L；1=三酰甘油>1.6 mmol/L,0=三酰甘油≤1.6 mmol/L；1=C肽分泌指數(shù)<2，0=C肽分泌指數(shù)≥2；1=C肽曲線下的面積<14，0=C肽曲線下的面積≥14；1=C肽的抵抗指數(shù)>18，0=C肽的抵抗指數(shù)≤18。結(jié)果顯示，C肽、糖化血紅蛋白、C肽分泌指數(shù)、C肽曲線下的面積和C肽的抵抗指數(shù)為骨鈣素降低的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，空腹血糖、總膽固醇和三酰甘油尚不能作為骨鈣素降低的獨(dú)立危險因素(P>0.05)，見表3。

3 討 論

骨鈣素是由人體成骨細(xì)胞處在非增殖期的狀態(tài)下所合成分泌的一種非膠原性的骨質(zhì)蛋白[6]。生成骨鈣素的過程中，需要2種關(guān)鍵酶進(jìn)行催化，即酪氨酸磷酸酶和γ谷氨酸羧化酶[7]，由以上2種酶進(jìn)行羧化修飾反應(yīng)后，鈣離子與骨鈣素的結(jié)合力顯著增加，這樣就可以非常容易地與羥基磷灰石進(jìn)行結(jié)合，形成骨質(zhì)，從而加速骨骼的生長[8]，人體骨鈣素也直接反映了體內(nèi)的成骨速度[9]。在本研究的結(jié)果中，糖尿病患者體內(nèi)的骨鈣素水平明顯低于健康人體內(nèi)的水平，而在Logistic回歸分析的結(jié)果中看到，糖化血紅蛋白和C肽分泌指數(shù)也是低水平骨鈣素的獨(dú)立危險因素，導(dǎo)致這個結(jié)果的可能原因，推測為糖尿病患者體內(nèi)大多處于高離子滲透壓的狀態(tài)，而這種高滲透壓所導(dǎo)致的利尿作用和胰島素在體內(nèi)的缺乏，使人體的成骨細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞的活性也會降低，最終導(dǎo)致骨質(zhì)形成的減少[10]。

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，并不認(rèn)為人體的骨骼在內(nèi)分泌系統(tǒng)中還有作用，但國外的最新報道已經(jīng)證明，骨骼系統(tǒng)本身擁有內(nèi)分泌功能[11-12]。有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，如果將大鼠的骨鈣素合成基因去除，那么基因缺失大鼠的血糖就會比健康大鼠的血糖升高，并且出現(xiàn)一系列類似于人類糖尿病的指標(biāo)變化，例如糖耐量不正常，胰島素的分泌量降低，胰島素的敏感性下降，大鼠也會變得更加肥胖，總膽固醇和三酰甘油的量也會增加[13]。導(dǎo)致以上大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果的原因?yàn)楣氢}素可以使動物體內(nèi)脂肪細(xì)胞所分泌的脂聯(lián)素過度表達(dá)，脂聯(lián)素可以使動物體內(nèi)對胰島素的敏感性增加，如果脂聯(lián)素過度表達(dá)，那么就可以通過一系列的反應(yīng)對動物體內(nèi)的脂肪進(jìn)行動員，即使給予大鼠高熱量、高油脂的飲食，大鼠仍然不會產(chǎn)生脂肪堆積的現(xiàn)象[14]。作為骨骼系統(tǒng)所分泌的激素，骨鈣素可以使大鼠胰島素的分泌加速，參與到能量代謝的過程中，并且將胰島素的敏感性提升，起到減低血脂和血糖的作用。以這個實(shí)驗(yàn)為藍(lán)本，又有學(xué)者對野生型小鼠進(jìn)行了骨鈣素基因的去除實(shí)驗(yàn)研究[15]，與大鼠實(shí)驗(yàn)得出了基本類似的結(jié)果，在人體研究中，經(jīng)過部分國外學(xué)者的研究[16-17]，其結(jié)果也和動物實(shí)驗(yàn)幾乎一致，這就更肯定了骨鈣素在人體代謝中的作用。

在以往進(jìn)行的針對糖尿病胰島素功能的相關(guān)研究中，一般都是直接使用胰島素功能指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)兩個指標(biāo)進(jìn)行描述，但是在長期的研究中發(fā)現(xiàn)，這兩個指標(biāo)有一定的局限性，比如在這兩個指標(biāo)的計算公式中，都要利用到胰島素的測定值，而胰島素在體內(nèi)的測定，受到影響的因素比較多，例如糖尿病患者體內(nèi)的胰島素抗體，以及在治療過程中注入患者體內(nèi)的外源性胰島素等[18]。在本研究中，主要選擇了C肽及其衍生指標(biāo)作為描述胰島素功能和胰島素抵抗的指標(biāo)，因?yàn)镃肽也是由人體的胰島細(xì)胞所分泌的因子，而且與胰島素等量合成，肝臟也不會對其進(jìn)行滅活，而C肽的人體內(nèi)半衰期比較長，關(guān)鍵是該指標(biāo)不會受到上文中所述的可能對胰島素產(chǎn)生影響因素的干預(yù)。本研究結(jié)果可以看出，骨鈣素與C肽、 C肽分泌指數(shù)、C肽曲線下的面積和C肽的抵抗指數(shù)均顯著相關(guān)，而且C肽、 C肽分泌指數(shù)、C肽曲線下的面積和C肽的抵抗指數(shù)也是骨鈣素的獨(dú)立危險因素。

在脂類代謝方面，本研究結(jié)果顯示，并未發(fā)現(xiàn)骨鈣素與三酰甘油、總膽固醇之間有明顯的相關(guān)性，這個結(jié)論并未在世界范圍內(nèi)達(dá)成統(tǒng)一，很多結(jié)果都得出了相反的結(jié)論，這可能是因?yàn)橹惔x在動物和人，以及不同的人種之間有著較大差異。

綜上所述，2型糖尿病人群中的C肽及其衍生指標(biāo)與骨鈣素存在相關(guān)關(guān)系，并且是影響骨鈣素的獨(dú)立危險因素，但是骨鈣素與血脂指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)還需進(jìn)行深入研究。

[1]金實(shí),趙玉巖,都健，等.骨鈣素及其受體對能量代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2017,37(6):390-393．

[2]鄧茹，蔡敏生．血清胱抑素C、糖化血紅蛋白、hs-CRP和尿微量清蛋白聯(lián)合診斷2型糖尿病患者早期腎功能損傷的價值[J]．國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38(3)：415-416．

[3]孟健,葛軍,張克勤,等.男性2型糖尿病患者骨密度與C肽水平的關(guān)系[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2017,23(1):47-50.

[4]劉寧,葉小珍,盧斌,等.初診2型糖尿病患者血清25-羥維生素D水平與胰島α細(xì)胞及β細(xì)胞功能的相關(guān)性[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2016,29(1):57-61.

[5]竇家慶,唐松濤,楊啟程,等.2型糖尿病患者的血管并發(fā)癥與血糖控制及其危險因素的相互關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2017,52(3):426-430.

[6]范玲，謝星星，范小冬，等．利司魯肽治療2型糖尿病的系統(tǒng)評價[J]．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37(3)：254-257．

[7]姚新明，趙詠莉，何春玲，等．2型糖尿病早期腎臟病患者血清sTNFR水平及其臨床意義[J]．皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，36(1)：27-30．

[8]馬一嘉，房輝，李玉凱，等．2型糖尿病患者血清Trx、Txnip與認(rèn)知功能的相關(guān)性[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2017，27(3)：59-63．

[9]李艷麗，廖勇敢，李曉雯，等.糖尿病腎病發(fā)病的危險因素分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2017，24(2)：133-136.

[10]薛亞男，尚國愛，呂倩，等．健康自我管理對糖尿病足患者自我效能及心理狀態(tài)的影響[J]．實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2017，24(2)：137-140．

[11]黎興利，李維玲，張西藝，等．外周血血清特殊分子與妊娠糖尿病患者胰島素抵抗的相關(guān)性[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14(4)：524-527．

[12]葉惠成，劉玉華，尹鎮(zhèn)釗．男性2型糖尿病患者骨密度變化及與甲狀旁腺激素、25-羥基維生素D3、糖代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析[J]．廣西醫(yī)學(xué)，2016，38(11)：1497-1501．

[13]劉靖芳，湯旭磊，成建國，等．2型糖尿病患者骨代謝指標(biāo)的影響因素[J]．中國老年學(xué)雜志，2015，35(11)：2995-2997．

[14]梁園芳，孔令芳，劉瑞瑞，等．老年男性2型糖尿病患者骨鈣素水平與糖脂代謝的相關(guān)性分析[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25(16)：41-44．

[15]FERRON M，HINOI E，KARSENTY G，et al．Osteocalcin differentially regulates cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice[J]．Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(13)：5266-5270．

[16]KANAZAWA I，YAMAGUCHI T，TADA Y，et al．Serum osteocalcin level is positively associated with insulin sensitivity and secretion in patients with type 2 diabetes[J]．Bone，2011，48(4)：720-725．

[17]HWANG Y C，JEONG I K，AHN K J，et al．The uncarboxylated form of osteocalcin is associated with improved glucose tolerance and enhanced β-cell function in middle-aged male subjects[J]．Diabetes Metab Res Rev，2009，25(8)：768-772．

[18]高慧禎,張會娟,任欣會,等.血清骨鈣素與2型糖尿病胰島素抵抗和胰島功能的相關(guān)性研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(5):754-756.