張家振 翟豹 閔玥 劉斌

人工頸椎間盤置換術(shù)恢復(fù)了頸椎的高度和生理曲度，保留了相鄰椎體節(jié)段的運動功能，減少了相鄰節(jié)段的應(yīng)力水平，有利于防止術(shù)后鄰近節(jié)段發(fā)生退變。人工頸椎間盤假體設(shè)計理念的關(guān)鍵，在于切除椎間盤后假體能夠合理分布椎體各部位所承受的載荷，盡可能地模仿人體正常椎間盤的生物力學(xué)及運動功能[1]。根據(jù)假體的結(jié)構(gòu)外形，可將假體分為球窩假體（Ball and socket）、硬終板-硬髓核假體（Hard plates/hard core）、硬終板-軟髓核假體（Hard plates/soft core）等類型。 許多研究報道了人工頸椎間盤置換術(shù)的相關(guān)并發(fā)癥。Sekhon等[2]報道了人工頸椎間盤置換術(shù)后出現(xiàn)吞咽困難、假體半脫位等情況。Archibeck等[3]研究了關(guān)節(jié)面磨損產(chǎn)生的磨屑與假體周圍骨質(zhì)溶解的相關(guān)性。另有研究報道了金屬骨科植入物與過敏反應(yīng)（如皮炎、蕁麻疹、血管炎），以及可能的無菌性松動和骨質(zhì)溶解之間的潛在關(guān)聯(lián)[4-5]。

人工頸椎間盤假體的相關(guān)風(fēng)險，包括組件的早期或晚期松動、組件拆卸分離、髓核脫位或半脫位、終板的彎曲破壞、假體的移位或錯位、假體尺寸不匹配、上下終板的沉陷、髓核（高分子材料）的蠕變、磨屑引起的組織反應(yīng)等。椎體之間的正常運動發(fā)生在“瞬時旋轉(zhuǎn)中心”附近，旋轉(zhuǎn)中心的位置是變化的，但是通常位于下椎體上部的后半部分。椎體間運動不是純粹的旋轉(zhuǎn)，同時還伴有一定程度的水平移動。因此，有些人工頸椎間盤假體在保證旋轉(zhuǎn)運動的同時，也允許其進行水平運動。此外，假體的初始穩(wěn)定性取決于假體與椎體的固方式，假體與椎體的界面具有足夠的結(jié)合強度，促進骨長入以保證傳遞相鄰節(jié)段的作用力，初始穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性可以避免假體發(fā)生半脫位、脫位、沉陷、移位等風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品設(shè)計過程中充分考慮、驗證和確認這些因素[6]。

目前，國內(nèi)應(yīng)用的人工頸椎間盤假體主要是進口產(chǎn)品，國產(chǎn)同類產(chǎn)品大多處于研發(fā)生產(chǎn)過程中。通過介紹人工頸椎間盤假體的沉陷、蠕變、推出、半脫位試驗，以及動靜態(tài)壓縮、剪切試驗、磨損試驗等體外功能評價方法，可評價產(chǎn)品臨床使用的安全性和有效性。本文分析比較了5種不同設(shè)計的人工頸椎間盤假體體外功能性試驗的FDA公開數(shù)據(jù)，探討人工椎間盤假體體外評價試驗的可接受依據(jù)，為國產(chǎn)同類產(chǎn)品的研發(fā)提供參考（表1）。

表1 FDA批準(zhǔn)上市的5種人工頸椎間盤假體產(chǎn)品信息Table 1 Five product informations of artificial cervical disc prosthesis FDA approved

1 靜、動態(tài)壓縮和剪切測試

靜態(tài)和動態(tài)壓縮和剪切試驗按照ASTM F2346[12]進行，旨在評價不同材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計的人工頸椎間盤假體承受載荷的能力，對不同設(shè)計的頸椎間盤假體的靜態(tài)和動態(tài)力學(xué)性能進行量化對比（圖1）。靜態(tài)軸向壓縮和剪切試驗是將人工頸椎間盤樣品放在不銹鋼試驗塊上通過位移控制加載（加載速率不大于25 mm/min），記錄相應(yīng)的載荷和位移曲線。動態(tài)試驗通過載荷控制的方式對椎間盤假體施加動態(tài)軸向和剪切載荷F，載荷比R=10，直至樣品發(fā)生結(jié)構(gòu)性功能失效，或達到1千萬次載荷循環(huán)未發(fā)生功能失效。對于任何機械損傷（如表面磨損、裂紋萌生、裂紋擴展等）都應(yīng)該在1千萬次循環(huán)結(jié)束時記錄下來。

圖1 人工頸椎間盤假體的靜動態(tài)壓縮和剪切測試示意圖Fig.1 Static and dynamic compression and shear test of artificial cervical disc prosthesis

基于FDA的公開數(shù)據(jù)，已上市的5種人工頸椎間盤假體的動態(tài)壓縮和剪切試驗的1千萬次疲勞試驗最低載荷分別為150 N和106 N。人體頸椎間盤生物力學(xué)研究表明，人體頸椎間盤所能承受的最大軸向載荷和剪切載荷分別為74 N和20 N[13-14]。Anderson等[15]的研究表明，頸椎節(jié)段在日常活動中承受的壓縮載荷為70～150 N，這意味著在典型日常運動中，頸椎經(jīng)受的最大壓縮載荷為150 N。與頸椎生物力學(xué)數(shù)據(jù)對比，5種假體在150 N壓縮載荷下可以經(jīng)受的1千萬次軸向壓縮疲勞試驗，體外動態(tài)剪切疲勞施加載荷（106 N）遠高于人體頸椎所受剪切力。

阿里低下頭，仿佛是想了一想，說：“哦?！比缓筲筲蟮馗_爹爹朝外走。走了幾步，又回過頭望望，自語道：“姆媽還在睡?！?/p>

當(dāng)人處于直立位時，人體椎間盤所承載的力遠大于椎間盤上方身體部位的重量，還承載軀干受到的壓縮載荷和扭矩。在屈曲/伸展和側(cè)向彎曲的生理運動時，椎間盤的某些部分會產(chǎn)生拉應(yīng)力。軀干相對于骨盆的軸向旋轉(zhuǎn)時會承受扭矩，導(dǎo)致椎間盤承受剪切力。此外，在涉及動態(tài)負載（如跳躍和創(chuàng)傷）的活動中，椎間盤上的實際負載要高得多，可能高達靜態(tài)位置負載的兩倍。通過靜態(tài)和動態(tài)壓縮和剪切試驗可知，5種假體的力學(xué)性能超過日常活動下頸椎負載，有些產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計具有兩倍以上的安全系數(shù)（表2）。

2 蠕變測試

根據(jù)人工頸椎間盤負載的持續(xù)時間，可將假體受力分為短期高載荷（如挺舉）和長期低載荷（日?；顒樱τ诟叻肿硬牧现圃斓娜斯ゎi椎間盤假體髓核，由于高分子材料具有黏彈性，椎間盤高度的保持與假體所承受的載荷持續(xù)時間有關(guān)。隨著施加載荷持續(xù)時間的延長，高分子材料會發(fā)生蠕變和應(yīng)力松弛，導(dǎo)致人工頸椎間盤高度的丟失，也可能造成上下終板邊緣的撞擊。因此，需要評價人工頸椎間盤假體材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計的抗蠕變性能。

人工頸椎間盤假體的蠕變測試旨在評價極端荷載下假體耐受長期變形的能力。選擇最差情況解剖剪切角和彎曲角，將假體組件置于固定裝置里，在37℃下模擬體液中，按不同載荷水平施加動態(tài)軸向壓縮蠕變荷載，施加不同動態(tài)荷載時，在施加一個荷載之后，立即施加一個較低的靜態(tài)緩解荷載。評價在每個蠕變載荷結(jié)束時的最大位移和緩解期結(jié)束時的殘余變形。3種已上市假體蠕變測試結(jié)果顯示，在遠高于人體頸椎椎間盤承載持續(xù)超過24 h條件下，假體表現(xiàn)出良好的抗蠕變變形能力（表3）。

3 推出試驗

人工頸椎間盤假體推出試驗用于測試超高分子量聚乙烯髓核與下終板鎖扣固定的強度，或上下終板在聚氨酯泡沫模擬骨上的固定強度和初始穩(wěn)定性，從而評估在植入人工頸椎間盤假體后，髓核或假體在剪切力作用下從椎間盤脫出的風(fēng)險。

人工頸椎間盤假體髓核推出試驗，是根據(jù)鎖扣設(shè)計，將超高分子量聚乙烯髓核安裝在下終板上，終板固定在試驗裝置上，由于髓核最可能從前方脫出，對髓核施加恒定速度的頸椎前向剪切力，直至髓核被推出或破壞。假體推出試驗是將假體放置在聚氨酯泡沫模擬骨上，施加恒定軸向載荷，同時施加恒定速度側(cè)向剪切力，直至假體移動超過設(shè)定位移或初始固定失效。5種不同產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計的假體和髓核推出力測試結(jié)果顯示，假體的推出力最低為（127.4±3.2）N，髓核的推出力最低為（351.8±10.2）N。推出力越大，說明假體初始穩(wěn)定性越好，髓核固定越牢固。通過與人體頸椎間盤所承受的剪切力20 N相比，上述5種假體設(shè)計均可以獲得較好的初始穩(wěn)定性（表 4、5）。

表2 FDA批準(zhǔn)上市的5種人工頸椎間盤假體的靜態(tài)和動態(tài)壓縮和剪切試驗結(jié)果[7-11]Table 2 Static and dynamic compression and shear testing results of five artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表3 FDA批準(zhǔn)上市的3種人工頸椎間盤假體的蠕變試驗結(jié)果[7-11]Table 3 Creep testing results of three artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表4 FDA批準(zhǔn)上市的5種人工頸椎間盤假體推出試驗結(jié)果[7-11]Table 4 Static expulsion testing(full device)results of five artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表5 FDA批準(zhǔn)上市的4種人工頸椎間盤假體髓核推出試驗結(jié)果[7-11]Table 5 Static expulsion testing(insert only)results of four artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

4 沉陷試驗

上下終板的沉陷是人工頸椎間盤假體一種潛在的臨床失效模式。人工頸椎間盤假體沉陷試驗的目的，是通過施加恒定速度軸向載荷，在標(biāo)準(zhǔn)化的聚氨酯泡沫模擬骨上將不同設(shè)計的椎間融合器的沉陷特性進行量化，可用于對比不同假體設(shè)計所導(dǎo)致的沉陷特性的差異（圖2）。比較相同沉陷位移對應(yīng)的軸向載荷或相同軸向載荷對應(yīng)的沉陷位移，沉陷量一定時軸向載荷越大，或者軸向載荷一定時沉陷量越小，說明所設(shè)計的假體發(fā)生沉陷失效的風(fēng)險越低（表6）。

圖2 人工頸椎間盤假體的沉陷試驗示意圖Fig.2 Subsidence testing of artificial cervical disc prosthesis

5 半脫位測試

半脫位測試是指將終板固定在夾具上，施加恒定軸向載荷，模擬頭部重量對假體產(chǎn)生的壓縮載荷，以恒定加載速度在上終板后側(cè)施加向前的剪切力，直到假體完全分離或失效。4種不同結(jié)構(gòu)設(shè)計的假體半脫位測試顯示均超過人頸椎間盤所能承受的最大剪切載荷20 N[13-14]。Panjabi等[16]報告頸椎橫截面上的總位移為（3.5±0.3）mm，其中前向位移1.9 mm，向后位移1.6 mm。在未發(fā)生后部構(gòu)造（脊柱關(guān)節(jié)、韌帶、肌腱）重度損傷時是不可能發(fā)生這種程度的前向移位的（表7）。

6 磨損測試

為比較不同材料、尺寸和外形的人工頸椎間盤假體的磨損性能，ASTM和ISO均制定了人工椎間盤假體磨損測試標(biāo)準(zhǔn)[17-18]。磨損測試通過對假體施加軸向壓縮載荷，同時控制圍繞三個坐標(biāo)軸旋轉(zhuǎn)的角度運動。坐標(biāo)原點位于假體的幾何中心或旋轉(zhuǎn)中心，Z軸平行于軸向載荷方向，X軸指向椎體前后方向，Y軸指向椎體內(nèi)外側(cè)方向。假體的三個運動包括屈曲/伸展（圍繞Y軸在矢狀面內(nèi)旋轉(zhuǎn)），側(cè)向彎曲（圍繞X軸在冠狀面內(nèi)旋轉(zhuǎn)）和軸向旋轉(zhuǎn)（圍繞Z軸在橫截面內(nèi)旋轉(zhuǎn)）。軸向載荷和運動的范圍顯示，載荷和運動以正弦曲線方式施加。磨損試驗總循環(huán)周期為1千萬次，通過測試各個間隔樣品的重量損失評估人工頸椎間盤假體的耐磨損性能（圖3，表8）。

圖3 人工頸椎間盤假體載荷和運動示意圖Fig.3 Load and motion of artificial cervical disc prosthesis

人工頸椎間盤假體關(guān)節(jié)面的磨損產(chǎn)生磨屑，會進入假體周圍間隙，被局部細胞吞噬后能激發(fā)細胞釋放細胞間介質(zhì)因子及產(chǎn)生組織細胞代謝副產(chǎn)物而激活局部破骨細胞，促進假體周圍骨吸收，造成骨質(zhì)溶解，最終引起假體的無菌性松動。金屬-金屬關(guān)節(jié)面假體會產(chǎn)生金屬離子，可能造成周圍組織炎癥反應(yīng)。目前所開展的相關(guān)研究還未確定統(tǒng)一的磨損率和磨屑的可接受依據(jù)，通常通過與已上市產(chǎn)品進行體外磨損試驗對比分析，預(yù)測新研發(fā)產(chǎn)品的臨床安全性和有效性（表9）。

此外，在磨損試驗中，通過將假體置于過度傾斜的中立位置，并在測試之前將樣品壓縮變形以模擬上下終板邊緣撞擊的情況，可以評估人工椎間盤假體可能存在的上下終板邊緣撞擊的風(fēng)險。Mobi-C假體經(jīng)過1百萬次撞擊試驗后，上終板的磨損率為（0.23±0.20）mg/million cycles，下終板的磨損率為（0.87±1.1） mg/million cycles[7]。

表6 FDA批準(zhǔn)上市的4種人工頸椎間盤假體沉陷試驗結(jié)果[7-11]Table 6 Subsidence testing results of four artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表7 FDA批準(zhǔn)上市的4種人工頸椎間盤假體半脫位試驗結(jié)果[7-11]Table 7 Subluxation testing results of four artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表8 人工頸椎間盤假體ASTM和ISO磨損測試標(biāo)準(zhǔn)試驗參數(shù)對比Table 8 Comparison of ASTM and ISO weartestin gstandard of Artificial Cervical Disc Prosthesis

表9 FDA批準(zhǔn)上市的5種人工頸椎間盤假體磨損試驗結(jié)果[7-11]Table 9 Wear testing results of five artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

7 結(jié)論

通過介紹人工頸椎間盤假體的體外功能評價方法，基于FDA已上市的5種人工頸椎間盤假體數(shù)據(jù)，總結(jié)了該類產(chǎn)品體外評價策略。隨著國內(nèi)人工頸椎間盤置換術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)企業(yè)對人工頸椎間盤假體的研發(fā)與臨床應(yīng)用將不斷加快?；贔DA已上市產(chǎn)品的公開數(shù)據(jù)，借鑒國外產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和研究成果，探討人工頸椎間盤假體科學(xué)合理的體外功能試驗方法和可接受依據(jù)，可為國產(chǎn)同類產(chǎn)品的研發(fā)提供參考。