蔣文捷（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年科，四川瀘州646000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥浸潤為主要特征的全身自身免疫性疾病[1]。RA不僅可累及全身手、足、腕等小關(guān)節(jié)，造成疼痛和行動受限，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]；同時，RA還可能增加老年患者骨質(zhì)疏松及股骨頭壞死等重大疾病的風(fēng)險[3?4]。流行病學(xué)研究表明，年齡大于65歲是發(fā)生老年RA的易感人群，且發(fā)病率呈逐漸增高趨勢[5?6]。腫瘤壞死因子?α（TNF?α）是體內(nèi)一種重要的炎癥介質(zhì)，也是導(dǎo)致RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織壞死和病情進行性加重的重要因素，因此，通過使用單克隆抗體降低體內(nèi)TNF?α水平成為近年來治療

RA的有效方法之一[7]。然而單克隆抗體自身具有免疫原性，常引起急性超敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。本研究對老年RA患者使用英夫利昔單抗聯(lián)合組胺受體拮抗劑治療，不僅可提高療效，同時還有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2012年7月至2015年6月本院風(fēng)濕免疫科收治的老年RA患者60例，其中男28例，女32例。采用患者病歷編號隨機分為對照組（27例）和觀察組（33例）。兩組患者性別、年齡分、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床表現(xiàn)和實驗室診斷指標(biāo)均符合《美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟RA診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年版）》[8]；（2）年齡大于 60 歲；（3）患者或家屬自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并急、慢性傳染性疾病，惡性腫瘤等全身性重大疾??；（2）高過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克褂盟幬镞^敏；（3）患者或家屬未簽署本研究知情同意書或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的其他情況。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者在研究前1周均停用所有RA治療藥物，對照組接受英夫利昔單抗（西安向森制藥有限公司，批號：108973）治療，0.4 mg/kg，每 2周 1次靜脈滴注，每次滴注時間大于3 h；觀察組在接受同等劑量英夫利昔單抗治療同時口服鹽酸西替利嗪片（成都恒瑞制藥有限公司，批號：101409）治療，25 mg/d。治療期間兩組患者根據(jù)疼痛嚴(yán)重程度適當(dāng)給予非甾體類鎮(zhèn)痛藥物，治療12周。

1.2.2 觀察指標(biāo)

1.2.2.1 療效評分 采用關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)及疾病活動評分（DAS28）評價療效。DAS28是評價患者疾病活動程度的常用指標(biāo)，評分小于2.6分表示臨床緩解，評分小于3.2分表示輕度活動，評分大于5.1分表示重度活動。

1.2.2.2 實驗室檢查指標(biāo) 實驗室檢查指標(biāo)包括外周血類風(fēng)濕因子（RF）水平和炎性細胞因子[白細胞介素?6（IL?6）、IL?10]及 C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。治療前及治療結(jié)束后1 d采集兩組患者空腹靜脈血10 mL，待凝固后離心取上清液，儲存于?80 ?C 冰箱中，IL?6、IL?10、CRP使用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定，RF使用透射比濁法測定。試劑盒均購自BD公司。

1.2.2.3 不良反應(yīng) 治療過程中隨時記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進行比較。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效比較 兩組患者治療后關(guān)節(jié)腫脹、壓痛數(shù)量、DAS28均明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后關(guān)節(jié)腫脹、壓痛數(shù)量與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；DAS28明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者外周血RF、炎性細胞因子、CRP水平比較 兩組患者治療后外周血RF、IL?6、CRP水平均明顯降低，IL?10水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后外周血IL?6、CRP水平均明顯低于對照組，IL?10水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者外周血RF水平治療后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組患者療效比較（±s）

表1 兩組患者療效比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

n 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個） 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個）DAS28（分）組別對照組治療前治療后觀察組治療前治療后27 17.40±6.57 6.07±1.73a 15.29±6.07 4.57±3.29a 6.10±2.03 4.10±2.62a 33 14.81±7.11 5.11±2.58a 13.07±6.59 4.86±3.02a 6.80±3.53 2.86±1.54ab

表2 兩組患者外周血RF、炎性細胞因子、CRP水平比較（±s）

表2 兩組患者外周血RF、炎性細胞因子、CRP水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后觀察組治療前治療后n RF（U/mL）IL?6（pg/mL）IL?10（pg/mL）CRP（μg/mL）27 41.37±7.92 10.43±3.13a 46.62±11.11 12.8±3.23a 7.89±5.30 11.08±3.09a 39.92±5.68 16.32±7.51a 33 41.76±6.93 12.43±6.77ab 40.13±5.52 11.24±5.48a 58.05±8.39 8.53±1.50ab 6.37±5.76 24.69±2.73ab

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均可見輕度不良反應(yīng)，包括氣短、皮疹、發(fā)熱、皮膚瘙癢和輕度血壓升高，但未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率[3.03%（1/33）]明顯低于對照組[25.93%（7/27）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.57，P＜0.05）。

3 討 論

隨著人口老齡化程度的加快，國內(nèi)老年RA患者呈逐漸增多趨勢。老年RA患者與非老年RA患者在臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度方面比較，均存在一定差異。首先，老年RA患者通常伴其他組織和器官慢性炎癥，CRP、促炎性細胞因子水平升高等[9]。另外，老年RA患者多合并其他疾病，如間質(zhì)性肺病或干燥綜合征等，雖然可使用激素或非甾體類抗炎藥物緩解疼痛及控制炎癥，但其作用有限，長期使用或使用不當(dāng)易導(dǎo)致不良反應(yīng)[10]。有研究表明，組胺及其受體在多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著重要角色[11]。如RA大鼠模型中血清組胺、5?羥色胺水平升高，通過激光照射及針灸等方法對穴位進行刺激，可有效降低血清TNF?α水平及關(guān)節(jié)腫脹等癥狀[12]。

本研究結(jié)果顯示，英夫利昔單抗可通過與外周血TNF?α特異性結(jié)合，阻止TNF?α與細胞膜受體結(jié)合，從而抑制細胞凋亡和TNF相關(guān)炎性細胞因子的釋放，有效緩解了患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等臨床表現(xiàn)及DAS28，同時，降低了患者外周血IL?6、CRP水平，與已有的文獻報道結(jié)果一致[13?14]。同時，本研究結(jié)果顯示，組胺受體拮抗劑可增強英夫利昔單抗的治療作用，接受英夫利昔單抗、組胺受體拮抗劑聯(lián)合治療的觀察組患者血清IL?6、CRP水平較對照組明顯降低，而IL?10水平明顯升高。而觀察組患者治療后外周血RF水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），推測組胺受體拮抗劑可能并不直接影響患者免疫功能，而是通過干擾組胺介導(dǎo)的GPCR信號通路，促進抗炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄和表達，并促進組織細胞修復(fù)，起到緩解RA的作用。

本研究結(jié)果顯示，使用抗組胺藥物可有效降低英夫利昔單抗引起的不良反應(yīng)，分析該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因，作者認(rèn)為，主要與抗體藥物引起的過敏反應(yīng)有關(guān)。由于抗體藥物為高分子蛋白，具有免疫原性。雖然通過人源化改造及去除Fc段等方法降低了引起不良反應(yīng)的風(fēng)險，但其在治療過程中仍有相對較高的不良反應(yīng)發(fā)生率[7]。而不良反應(yīng)主要以組胺釋放介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)最為常見，使用抗組胺藥物可促進組胺代謝，并抑制其與細胞表面受體結(jié)合，抑制過敏反應(yīng)的發(fā)生。

由于本研究病例數(shù)及研究周期的局限，英夫利昔單抗與組胺受體拮抗劑聯(lián)合治療對老年RA患者的長期療效尚需進一步觀察；另外，組胺受體在RA發(fā)生和發(fā)展中的作用尚不明確，因此，組胺受體拮抗劑的治療作用及具體作用機制也是今后進一步研究的方向之一。

綜上所述，使用英夫利昔單抗與組胺受體拮抗劑聯(lián)合治療可有效改善老年RA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀，降低DAS28，改善外周血促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子平衡，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

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