王蒙琴，金樹琦，張柱，馬俊彪，宋俊挺，馬莉

（包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

心力衰竭（以下簡稱心衰）是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，心衰的病理生理機(jī)制為心室重構(gòu)[1]。胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)可影響左室收縮功能，促進(jìn)心室重塑，使心功能進(jìn)一步惡化[2-4]。腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）作為心衰定量指標(biāo)廣泛用于臨床，但其影響因素較多。血清趨化素是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，患者血清趨化素水平與心衰發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[5]，但未見其與心室重構(gòu)相關(guān)性的報導(dǎo)，本研究擬檢測心衰患者血清趨化素表達(dá)水平，探討其與心衰左室重構(gòu)的相關(guān)性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月-2016年5月在包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院診斷為慢性心衰的患者60例，均符合Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。其中，男性32例，女性28例；年齡55～84歲，平均（67.30±7.10）歲；包括高血壓性心臟病31例，缺血性心肌病24例，擴(kuò)張性心肌病5例，其中心功能Ⅱ級16例，Ⅲ級26例，Ⅳ級18例。同時以年齡、性別和有無糖尿病病史按1∶1匹配，選擇心功能正常的住院患者60例作為對照組。所有觀察對象對實(shí)驗(yàn)方案知情同意，且經(jīng)本院倫理道德委員會批準(zhǔn)。

1.1.1 Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)①主要標(biāo)準(zhǔn)：陣發(fā)性夜間呼吸困難，頸靜脈怒張，肺部啰音，心臟擴(kuò)大，急性肺水腫，第三心音奔馬律，靜脈壓增高（＞16cm H2O）。②次要標(biāo)準(zhǔn)：踝部水腫，夜間咳嗽，活動后呼吸困難，肝腫大，胸腔積液，肺活量降低至最大肺活量的1/3，心動過速（＞120次/min）。③符合2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)者可明確診斷。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用超聲測量左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)急性冠狀動脈綜合征、急性心肌炎、急性心包炎、瓣膜性心臟病、肺栓塞、急性腦梗死、惡性腫瘤、急慢性感染、妊娠、甲狀腺功能亢進(jìn)癥，以及嚴(yán)重肝、腎疾病等。

1.2 方法

1.2.1 生化指標(biāo)患者入院后詳細(xì)詢問病史，計算體表面積，評價心功能。次日空腹抽血送醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測三酰甘油（Triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、肌酐（serum creatinine，Scr）、空腹葡萄糖（fasting bloodglucose，F(xiàn)BG）等生化指標(biāo)。

1.2.2 趨化素的測定取患者外周靜脈血3 ml置于普通試管中，3 000 r/min離心5min分離血清，于-80℃保存待用，集中檢測。使用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清趨化素濃度。人趨化素ELISA試劑盒購自武漢新啟迪生物科技有限公司。

1.2.3 超聲心動圖檢查采用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的IE33彩色超聲診斷儀，探頭頻率1.3～4.2 MHz。患者左側(cè)臥位，于胸骨旁左室長軸切面，獲取清晰二維超聲圖像，測量左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd），在二尖瓣腱索水平獲取左室M型曲線，M型超聲心動圖測量LVEDd和左室收縮末直徑（left ventricular end systolic dimension ，LVESd），軟件包自動計算出左室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、收縮末期容積（left ventricle end systolic volume，LVESV）及LVEF；同時測量左房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）及左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT），上述測量取3個不同的心動周期取其平均值，由經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)生操作。按Devereux校正公式[7]計算左心室質(zhì)量（left ventricular mass，LVM），LVM（g） ＝ 0.8×1.04[（IVST+LVPWT+LVEDd）3-（LVEDd）3]+0.6。左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）（g/m2）=LVM/體表面積。體表面積（body surface area，BSA）=0.06×身高+0.013×體重-0.153。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或方差分析，方差分析的兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組患者年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG及Scr比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者LVEF比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），心衰組低于對照組。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 （n =60，±s）

表1 兩組患者一般資料比較 （n =60，±s）

組別 年齡/歲 BMI/（kg/m2） SBP/mmHg DBP/mmHg TC/（mmol/L） TG/（mmol/L）心衰組 67.304±7.103 23.203±3.092 131.892±28.383 88.332±20.303 4.422±1.101 1.582±0.873對照組 67.412±7.761 24.761±2.862 128.411±16.351 75.784±8.453 4.694±1.263 1.642±0.853 t值 0.068 3.439 0.701 4.763 1.071 0.324 P值 0.946 0.083 0.487 0.086 0.289 0.747組別 LDL-C/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） FBG/（mmol/L） Scr/（umol/L） LVEF/%心衰組 2.181±0.923 1.043±0.252 5.791±3.083 93.011±30.712 39.372±10.762對照組 3.052±1.181 1.262±0.311 5.482±1.212 74.242±17.223 64.521±6.353 t值 2.933 3.108 0.615 3.634 13.272 P值 0.096 0.091 0.542 0.081 0.003

2.2 兩組血清趨化素水平和左室重構(gòu)指標(biāo)比較

兩組血清趨化素表達(dá)水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），心衰組升高。兩組患者LAD、LVEDd、LVM、LVMI比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），心衰組較高；兩組患者LVPWT、IVST比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組血清趨化素水平和左室重構(gòu)指標(biāo)比較 （n =60，±s）

表2 兩組血清趨化素水平和左室重構(gòu)指標(biāo)比較 （n =60，±s）

組別 趨化素/（ng/ml） LAD/mm LVEDd/mm LVPWT/mm IVST/mm LVM/g LVMI/（g/m2）心衰組 225.671±54.842 41.152±6.891 55.331±10.531 9.353±1.734 9.163±1.972 246.622±84.131 148.853±48.502對照組 91.542±48.291 33.933±4.762 48.223±4.772 8.441±0.702 8.592±1.123 172.952±29.761 100.222±17.233 t值 2.887 2.782 4.760 0.288 0.149 3.736 3.176 P值 0.030 0.032 0.008 0.782 0.886 0.009 0.036

2.3 血清趨化素表達(dá)水平與心衰程度的相關(guān)性

Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級心功能患者血清趨化素表達(dá)水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)SNK-q檢驗(yàn)，心功能Ⅳ級患者血清趨化素表達(dá)水平較Ⅱ、Ⅲ級患者升高（P＜0.05），心功能Ⅲ級患者血清趨化素表達(dá)水平較Ⅱ級患者升高（P＜0.05）。見表3。

表3 不同等級心衰患者血清趨化素表達(dá)水平比較（ng/ml，±s）

表3 不同等級心衰患者血清趨化素表達(dá)水平比較（ng/ml，±s）

注：1）與Ⅲ級比較，P＜0.05；2）與Ⅱ級比較，P＜0.05

心功能等級 例數(shù) 趨化素表達(dá)量Ⅱ級組 16 184.273±22.2321）Ⅲ級 26 230.652±33.4312）Ⅳ級 18 279.682±41.34111）2）F值 46.878 P值 0.000

2.4 血清趨化素表達(dá)水平與左室重構(gòu)的相關(guān)性

心衰患者血清趨化素表達(dá)水平與LVEDd、LVM、LVMI呈正相關(guān)（r=0.415、0.458和0.401，P=0.020、0.013和0.022）；血清趨化素表達(dá)水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.455，P=0.021）。

3 討論

近年來脂肪因子與慢性心衰的關(guān)系備受關(guān)注。抵抗素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、瘦素、網(wǎng)膜素等參與慢性心衰的發(fā)生、發(fā)展，但相關(guān)機(jī)制仍在研究。血清趨化素是2003年發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪因子，是一種免疫調(diào)節(jié)因子，主要由脂肪組織[8]和皮膚[9]分泌，可被一系列與炎癥相關(guān)的蛋白酶處理，激活CMKLR1，并且可誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、未成熟的樹突狀細(xì)胞的趨化現(xiàn)象。趨化素參與免疫炎癥反應(yīng)，具有促炎和抗炎雙重作用，趨化素能夠刺激樹突狀細(xì)胞釋放促炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α。但有多項(xiàng)研究表明，趨化素可通過趨化素/CMKLR1通路發(fā)揮抗炎作用[10]。此后研究發(fā)現(xiàn)，趨化素還可促進(jìn)脂肪細(xì)胞的成熟與分化，影響胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島素抵抗[11]。此外，還有研究顯示，趨化素能促進(jìn)新生血管形成，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移有關(guān)，是心血管疾病產(chǎn)生的基礎(chǔ)[12]。

本研究結(jié)果表明，慢性心衰患者血清趨化素水平高于對照組，且隨著心衰嚴(yán)重程度的增加，血清趨化素水平升高，與楊崇哲等[5]的研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者存在胰島素抵抗及高胰島素血癥[2]。且胰島素抵抗會引起胰島素介導(dǎo)的糖利用障礙，導(dǎo)致心衰進(jìn)一步加重[3]。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，心衰還與炎癥反應(yīng)有關(guān)，心衰時多種炎癥細(xì)胞因子水平升高，影響心衰的發(fā)生、發(fā)展[4]。研究發(fā)現(xiàn)，趨化素與胰島素抵抗及免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，且能與眾多內(nèi)分泌因子如TNF-α、脂聯(lián)素等相互影響，可能作為心衰患者紊亂的內(nèi)分泌激素中的一員，與心衰及心室重構(gòu)存在某種聯(lián)系。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清趨化素表達(dá)水平與LVMI呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，提示趨化素與心衰左室重構(gòu)相關(guān)，可能參與左室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展。國外一項(xiàng)研究檢測小鼠各臟器趨化素基因的表達(dá)水平，證實(shí)在小鼠的心肌組織中趨化素mRNA存在一定的表達(dá)[13]。最近一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，趨化素在正常生理狀態(tài)的心臟組織及心臟成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞存在不同水平（mRNA及蛋白）的表達(dá)[14]。心臟成纖維細(xì)胞作為心肌組織中占絕大多數(shù)的非心肌細(xì)胞，參與心室重構(gòu)心肌纖維化的整個過程，表明趨化素參與心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展，但其具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

綜上所述，慢性心衰患者血清趨化素水平升高，且與LVMI呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，提示趨化素與左室重構(gòu)相關(guān)，可能參與左室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展。趨化素可作為一個新的心衰標(biāo)志物，協(xié)同BNP用來評估心衰的程度，增加評估心衰的敏感性，判斷心衰的預(yù)后，對其進(jìn)行干預(yù)可能有助于心衰的治療。但是，趨化素在心衰的病情發(fā)展過程中具體發(fā)揮何種作用，以及通過何種通路發(fā)揮作用，仍有待進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)：

[1]COLUCCI W S.Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure[J].Am J Cardiol, 1997, 80(11A):151-251.

[2]FUJII S.Insulin resistance and heart failure:underlying molecular mechanisms and potential pharmacological solutions[J].J Cardiovasc Pharmacol, 2013, 62(4):379-380.

[3]van de WEIJER T, SCHRAUWEN-HINDERLING V B, SCHRAUWEN P.Lipotoxicity in type 2 diabetic cardiomyopathy[J].Cardiovasc Res, 2011, 92:10-18.

[4]ASKEVOLD E T, GULLESTAD L, DAHL C P, et al.Interleukin-6 signaling, soluble glycoprotein 130, and inflammation in heart failure[J].Curr Heart Fail Rep, 2014, 11(2):146-155.

[5]楊崇哲, 劉豐, 王妍, 等.慢性心功能不全患者血漿Chemerin變化及臨床意義[J].中外醫(yī)學(xué)研究, 2013, 11(22):1-4.

[6]MCKEE P A, CASTELLI W P, MCNAMARA P M, et al.The natural history of congest Ⅳ heart failure:the framingham study[J].N Engl J Med, 1971, 285(26):1441-1446.

[7]DEVEREUX R B, ALONSO D R, LUTAS E M, et al.Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy:comparison to necropsy findings[J].Am J Cardiol, 1986, 57(6):450-458.

[8]GORALSKI K B, MCCARTHY T C, HANNIMAN E A, et al.Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism[J].J Biol Chem, 2007, 282(38):28175-28188.

[9]NAGPAL S, PATEL S, JACOBE H, et al.Tazarotene-induced gene 2 (TIG2), a novel retinoid-respons Ⅳ gene in skin[J].J Invest Dermatol, 1997, 109(1):91-95.

[10]ERNST M C, SINAL C J.Chemerin:at the crossroads of inflammation and obesity[J].Trends Endocrinol Metab, 2010,21(11):660-667.

[11]EMST M C, HAIDL I D, ZUNIGA L A, et al.Disruption of the chemokine-like receptor-1 (CMKLR1) gene is associated with reduced adiposity and glucose intolerance[J].Endocrinology,2012, 153:672-682.

[12]KAUR J, ADYA R, TAN B K, et al.Identification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial cells:chemerin induced endothelial angiogenesis[J].Biochem Biophys Res Commun,2010, 391:1762-1768.

[13]GORALSKI K B, MCCARTHY T C, HANNIMAN E A, et al.Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism[J].J Biol Chem, 2007, 282(38):28175-28188.

[14]尚丹丹.脂肪因子chemerin與充血性心力衰竭的相關(guān)性研究[D].廣州:廣州醫(yī)學(xué)院, 2012.