朱玉潔　李麗　周莉莉

[摘要] 目的 基于GAMP5理論，總結(jié)出我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的完整實(shí)施流程并進(jìn)行實(shí)證研究。方法 基于GAMP5中提出的驗(yàn)證生命周期V模型，結(jié)合ECTS系統(tǒng)實(shí)證研究，提出藥物臨床試驗(yàn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的實(shí)施方案。結(jié)果 順利完成對(duì)ECTS系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、配置測(cè)試/安裝確認(rèn)、功能測(cè)試/運(yùn)行確認(rèn)和需求測(cè)試/性能確認(rèn)。結(jié)論 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可在GAMP5理論指導(dǎo)下結(jié)合機(jī)構(gòu)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)制定有效的驗(yàn)證流程與方案。

[關(guān)鍵詞] 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)；驗(yàn)證；GAMP5

[中圖分類(lèi)號(hào)] R951 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2018）02（a）-0151-03

2016年7月29日CFDA發(fā)布了《臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》，提出“系統(tǒng)驗(yàn)證必須在EDC（Electronic Data Capture， EDC）系統(tǒng)上線運(yùn)行（包括系統(tǒng)升級(jí)版本或升級(jí)相關(guān)模塊）之前完成[1]。”藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)驗(yàn)證是各家國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)面臨的重要課題。但關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證鮮有學(xué)者進(jìn)行討論，國(guó)內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)完整性和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證主要遵循國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)ISPE的GAMP5（Good Automated Manufacturing Practice-Rev5） 指南[2]。該文擬根據(jù)GAMP5的內(nèi)容對(duì)該醫(yī)院的ECTS系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證的實(shí)證研究。

1 藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)驗(yàn)證實(shí)施研究

GAMP5中將計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)分為硬件、軟件、網(wǎng)絡(luò)組件和可控的功能和相關(guān)文件幾個(gè)組成部分[2]。

目前，大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的EDC硬件均屬于標(biāo)準(zhǔn)硬件，包括服務(wù)器和電腦終端，如表1所示[3]。軟件分類(lèi)是指導(dǎo)性分類(lèi)包括不可配置軟件、可配置軟件、定制軟件4類(lèi)，中間沒(méi)有嚴(yán)格的界限[4]。GAMP5對(duì)驗(yàn)證流程提出了驗(yàn)證生命周期V模型，臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)的生命周期包括系統(tǒng)的建立、驗(yàn)證、維護(hù)、運(yùn)營(yíng)、變更管理、退役。根據(jù)V模型，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證要經(jīng)歷5個(gè)階段。見(jiàn)圖2[1]。

藥物臨床試驗(yàn)計(jì)算機(jī)化類(lèi)型包括機(jī)構(gòu)辦公室的管理系統(tǒng)，專(zhuān)業(yè)信息采集系統(tǒng)，藥品管理系統(tǒng)和檢查科室的信息采集系統(tǒng)四大組成部分[5-6]。具體內(nèi)容見(jiàn)圖3。

2 ECTS系統(tǒng)驗(yàn)證實(shí)證

ECTS系統(tǒng)（E-clinical Trial System）是藥物臨床試驗(yàn)管理的信息化系統(tǒng)[6]。該軟件由于是自定義開(kāi)發(fā)的，根據(jù) GAMP5 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)定級(jí)為第 5 類(lèi)。

2.1 對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在以上驗(yàn)證V模型，在ECTS系統(tǒng)驗(yàn)證方案中規(guī)定供應(yīng)商職責(zé)，編制用戶(hù)需求說(shuō)明（URS）的基礎(chǔ)上，進(jìn)行該系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.1.1 模塊關(guān)鍵性評(píng)估（CCA） 藥物臨床試驗(yàn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)硬件部分較簡(jiǎn)單，主要是服務(wù)器和終端設(shè)備，非關(guān)鍵性部分，主要評(píng)估軟件系統(tǒng)中的關(guān)鍵性模塊。確定關(guān)鍵性問(wèn)題，對(duì)每個(gè)模塊進(jìn)行關(guān)鍵性評(píng)估，如果模塊關(guān)鍵性問(wèn)題任何一個(gè)回答為“是”，則確定為關(guān)鍵性模塊。對(duì)ECTS系統(tǒng)的部件進(jìn)行關(guān)鍵性評(píng)估，部分評(píng)估結(jié)果如表1所示。

2.1.2 功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 對(duì)關(guān)鍵模塊可能發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，確定各個(gè)模塊發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性（severity S）、發(fā)生頻度（occurrence O）和可探測(cè)度（detection D）。應(yīng)用公式RPN=S*P*D計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)（RPN）. 將RPN分值按大小排序，得到了風(fēng)險(xiǎn)控制中的關(guān)鍵控制點(diǎn)。ECTS系統(tǒng)功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容見(jiàn)表2。

2.1.3 風(fēng)險(xiǎn)再審查 在功能風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)后，對(duì)中高風(fēng)險(xiǎn)的模塊采取一定措施后，再次進(jìn)行確認(rèn)。

2.2 配置測(cè)試/安裝確認(rèn)

ECTS系統(tǒng)安裝確認(rèn)分為資料確認(rèn)，硬件安裝確認(rèn)和軟件安裝確認(rèn)。主要關(guān)注軟件使用說(shuō)明書(shū)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否齊全。硬軟件安裝到位，記錄型號(hào)和參數(shù)，標(biāo)識(shí)清晰。

2.3 功能測(cè)試/運(yùn)行確認(rèn)

2.3.1 人機(jī)界面測(cè)試 人機(jī)界面是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的操作界面，此測(cè)試通過(guò)對(duì)照操作文件，逐一檢查人機(jī)界面的操作、顯示與說(shuō)明文件是否一致。

2.3.2 報(bào)警功能測(cè)試 報(bào)警功能測(cè)試目的是確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室檢查值、受試者隨訪時(shí)間、藥品信息等超過(guò)設(shè)定限值時(shí)，系統(tǒng)能夠有報(bào)警提示。實(shí)驗(yàn)室檢查值報(bào)警確認(rèn)方法是輸入超過(guò)正常值上限2倍的肌酐（或其他指標(biāo)）數(shù)值，確認(rèn)研究者界面是否有報(bào)警提示。設(shè)置受試者隨訪日期為測(cè)試前3 d，確認(rèn)研究者界面是否有提示信息。輸入藥品有效期日期為近1個(gè)月數(shù)值，確認(rèn)藥品管理員界面是否有提示信息。

2.3.3 斷電測(cè)試 斷電測(cè)試一方面是確認(rèn)系統(tǒng)在斷電重啟后各項(xiàng)功能運(yùn)行正常，另一方面是確認(rèn)信息不會(huì)因斷電而丟失。

2.3.4 數(shù)據(jù)存取測(cè)試 數(shù)據(jù)存取是ECTS系統(tǒng)的重要功能。該項(xiàng)測(cè)試要確認(rèn)系統(tǒng)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)在保存期內(nèi)可以正常儲(chǔ)存和查看，存儲(chǔ)路徑正確，并可以形成數(shù)據(jù)表或者CRF。

2.4 需求測(cè)試/性能確認(rèn)

2.4.1 電子簽名功能測(cè)試 該階段要確認(rèn)電子簽名適用于ECTS系統(tǒng)要求電子簽名的所有電子記錄，包括產(chǎn)生、修正、維護(hù)、存檔、復(fù)原或傳遞的任何形式的電子表格。功能測(cè)試簽名的可用性和權(quán)限實(shí)現(xiàn)的保密性。

2.4.2 稽查軌跡日志功能測(cè)試 稽查軌跡內(nèi)容包括：數(shù)據(jù)的初始值，產(chǎn)生時(shí)間及操作者；對(duì)數(shù)據(jù)的任何修改，日期和時(shí)間，修改原因，操作者均有日志記錄[1]。稽查軌跡日志功能的實(shí)現(xiàn)是保證源數(shù)據(jù)真實(shí)性的重要功能。功能測(cè)試時(shí)刻意修改實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)值，主管評(píng)分結(jié)果，日期等重要數(shù)據(jù)內(nèi)容查看日志記錄信息是否完整。

2.4.3 源數(shù)據(jù)驗(yàn)證、注釋、質(zhì)疑管理功能測(cè)試 源數(shù)據(jù)核查確認(rèn)是確保臨床數(shù)據(jù)真實(shí)完整性的必要措施之一，確認(rèn)ECTS系統(tǒng)具備標(biāo)注的功能，監(jiān)察員可以借助數(shù)據(jù)質(zhì)疑功能和稽查軌跡日志功能對(duì)源數(shù)據(jù)進(jìn)行核查。

2.4.4 邏輯核查功能測(cè)試 ECTS系統(tǒng)最重要的優(yōu)勢(shì)之一是能夠?qū)?shí)驗(yàn)室數(shù)值，評(píng)分值、時(shí)間等數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯核查，確認(rèn)ECTS系統(tǒng)具備構(gòu)建邏輯核查功能模塊，能夠根據(jù)不同項(xiàng)目的具體要求設(shè)計(jì)邏輯核查內(nèi)容。

3 結(jié)語(yǔ)

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)管理和業(yè)務(wù)管理中運(yùn)用廣泛，但在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方面缺乏足夠的法規(guī)與指南的支持，我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)難以開(kāi)展規(guī)范的系統(tǒng)驗(yàn)證工作。該文通過(guò)ECTS實(shí)證研究證實(shí)GAMP5可以作為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的指導(dǎo)方針，完善系統(tǒng)驗(yàn)證工作。一方面是為了符合《EDC指導(dǎo)原則》[7]，另一方面也為保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性作出保障。

[參考文獻(xiàn)]

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[5] 丁倩，曹彩.我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)信息化建設(shè)初探[J]中國(guó)新藥雜志，2012（7）：722-727.

[6] 朱玉潔，周莉莉，李麗.藥物臨床試驗(yàn)系統(tǒng)ECTS的構(gòu)建和特點(diǎn)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（6）：549-552.

[7] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于征求藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范修訂稿意見(jiàn)的通知[EB/OL].[2015-02-06].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/113991.html.

（收稿日期：2017-11-04）