楊更光 徐世國

胰腺癌是1種惡性程度較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，其病程短、病情進展迅速，且發(fā)病率逐年升高。嚴重威脅人們生命健康[1-2]。胰腺癌患者早期便表現(xiàn)出局部浸潤，甚至遠處轉(zhuǎn)移，其發(fā)病隱匿，確診難度大，就診時大多已進展至中晚期，死亡率較高。胰頭十二指腸切除術(shù)是胰腺癌根治的唯一方法，但其治愈率較低，預后較差。目前，術(shù)后輔助化療已成為延長胰腺癌患者生存期和提高生存率的關(guān)鍵[3]。替吉奧是1種生物利用度較高的抗癌藥物，據(jù)報道[4]，術(shù)后替吉奧輔助化療可顯著改善胰腺癌手術(shù)患者的預后。本研究旨在探討替吉奧輔助化療對行胰頭十二指腸切除術(shù)的老年胰腺癌患者術(shù)后免疫及預后的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月至2014年7月本院收治的胰腺癌患者79例，所有患者均經(jīng)臨床病理檢查確診且行胰頭十二指腸切除術(shù)治療。納入標準：年齡>65歲；無胰頭十二指腸切除術(shù)禁忌證；病灶直徑2～5 cm；無放療或化療史者。排除標準：血常規(guī)檢測異常者；合并嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者等。所有納入患者及家屬均簽署知情同意書，且本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會研究批準。

將患者隨機分為對照組(n=39)及觀察組(n=40)，對照組男性20例，女性19例；年齡66～78歲，平均(71.3±9.6)歲；疾病類型：腺泡細胞癌7例，導管腺癌32例；TNM分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期20例，Ⅲ期8例。觀察組男性20例，女性20例；年齡67～79歲，平均(70.9±9.3)歲；疾病類型：腺泡細胞癌9例，導管腺癌31例；TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期21例，Ⅲ期6例。兩組主要一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 方法

兩組均行胰頭十二指腸切除術(shù)治療，術(shù)后第6周對照組行輔助化療：采用注射用吉西他濱(海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字H20163172，0.2 g)化療，1 000 mg/m2與250 ml的氯化鈉注射液混合，靜脈滴注，1次/周，連續(xù)治療6周。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用替吉奧膠囊(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20080802，20 mg/粒)輔助化療：口服40～60 mg，早晚各服1次，連續(xù)服用2周后停藥1周，3周為1個周期，兩組均連續(xù)化療2個周期。

1.3 觀察指標

分別采集兩組患者化療前后空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心分離血清，應用生物芯片檢測儀檢測兩組血清CA19-9、CA50、CA125及CA242等腫瘤標志物水平；采用ELISA法檢測兩組血漿免疫球蛋白含量(IgG、IgM及IgA等)；應用流式細胞術(shù)檢測兩組全血中CD4+、CD8+等T淋巴細胞亞群及NK細胞比例，計算CD4+/CD8+；統(tǒng)計兩組臨床療效：完全緩解：病灶消失，且維持至少4周；部分緩解：病灶面積縮小至少30%，且持續(xù)超4周以上；穩(wěn)定：病灶面積縮小<30%，或有所增大；進展：病灶面積增大20%以上，或發(fā)現(xiàn)新病灶。臨床總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。術(shù)后定期隨訪2年，統(tǒng)計兩組患者遠期生存率，包括術(shù)后半年、1年及2年生存率；統(tǒng)計兩組患者治療期間不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間計量資料比較采用重復測量方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較

化療前兩組腫瘤標志物水平比較無顯著性差異(P>0.05)；與化療前比較，化療后兩組血清CA19-9、CA50、CA125及CA242水平明顯降低(P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表1。

2.2 化療前后兩組患者免疫功能比較

2.2.1 化療前后兩組血漿免疫球蛋白含量比較 化療前兩組血漿免疫球蛋白含量無顯著性差異(P>0.05)；與化療前比較，化療后兩組血漿IgG、IgA及IgM含量均明顯升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表1 化療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較[(±s)(U·mL-1)]

表1 化療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較[(±s)(U·mL-1)]

指標對照組(n=39)化療前化療后觀察組(n=40)化療前化療后CA19?9306．6±52．5275．3±41．5??307．1±53．2255．6±38．3??#CA5077．8±8．459．2±6．4??78．1±8．354．6±5．3??##CA12562．3±7．543．8±5．4??61．9±7．438．6±5．2??##CA24241．1±5．228．5±3．3??41．0±5．324．3±2．9??##

注：與化療前比較，**為P<0.01；與對照組比較，#為P<0.05，##為P<0.01。

表2 化療前后兩組血漿免疫球蛋白含量比較[(±s)，(g·L-1)]

表2 化療前后兩組血漿免疫球蛋白含量比較[(±s)，(g·L-1)]

指標對照組(n=39)化療前化療后觀察組(n=40)化療前化療后IgG12．5±2．314．6±2．4??12．4±2．417．4±2．3??##IgA2．2±0．52．6±0．5??2．2±0．43．0±0．6??##IgM0．9±0．21．2±0．3?0．9±0．11．5±0．2??#

注：與化療前比較，*為P<0.05，**為P<0.01；與對照組比較，#為P<0.05，##為P<0.01。

2.2.2 化療前后兩組T淋巴細胞亞群及NK細胞比例比較 化療前兩組T淋巴細胞亞群比例、NK細胞比例均無顯著性差異(P>0.05)；與化療前比較，化療后兩組CD4+、CD8+比例及NK細胞比例均顯著降低，但觀察組CD4+比例及NK細胞比例顯著高于對照組，CD8+比例顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01)；化療前后對照組CD4+/CD8+比值無顯著變化，而觀察組化療后CD4+/CD8+比值明顯增加，且顯著高于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 化療前后兩組T淋巴細胞亞群及NK細胞比例比較(±s)

表3 化療前后兩組T淋巴細胞亞群及NK細胞比例比較(±s)

指標對照組(n=39)化療前化療后觀察組(n=40)化療前化療后CD4+/%36．4±5．332．3±6．2??36．8±6．133．6±5．1??#CD8+/%37．7±3．832．2±4．0?37．1±2．828．2±3．9??##CD4+/CD8+0．9±0．21．0±0．30．9±0．21．5±0．3??##NK細胞/%9．2±1．36．2±0．9?9．6±1．18．1±1．1??##

注：與化療前比較，*為P<0.05，**為P<0.01；與對照組比較，#為P<0.05，##為P<0.01。

2.3 兩組近遠期臨床療效比較

2.3.1 化療后兩組臨床療效比較 化療后觀察組完全緩解3例，部分緩解17例，穩(wěn)定13例，進展7例；對照組完全緩解1例，部分緩解7例，穩(wěn)定15例，進展16例。觀察組總有效率為82.50%(33/40)，顯著高于對照組的58.97%(23/39)(P<0.05)。

2.3.2 兩組遠期生存率比較 對照組半年生存率為89.74%(35/39)，1年生存率為43.59%(17/39)，2年生存率為33.33%(13/39)；觀察組半年生存率為92.50%(37/40)，1年生存率為77.50%(31/40)，2年生存率為67.50%(27/40)；與對照組比較，觀察組術(shù)后1年、2年生存率顯著升高(P<0.01)。

2.4 不良反應

兩組均未見嚴重不良反應，主要不良反應包括皮疹、乏力、厭食、惡心、腹瀉或口腔黏膜炎等，經(jīng)對癥治療均逐漸緩解。

3 討論

胰腺癌發(fā)病迅速，可在短期內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，造成極其嚴重的并發(fā)癥，嚴重危害人類健康。手術(shù)切除是根治、延長胰腺癌患者生存率的有效途徑，胰頭十二指腸切除術(shù)是其經(jīng)典術(shù)式，但患者術(shù)后復發(fā)率高、生存率低、預后較差。因此術(shù)后常需結(jié)合輔助化療等方式以期提高患者術(shù)后生存質(zhì)量[5]。吉西他濱屬于二氟核苷類藥物，是較為常用的抗癌藥物，可阻礙腫瘤細胞DNA復制，促進其凋亡、壞死[6-7]。替吉奧膠囊主要是由替加氟、奧替拉西、吉美嘧啶等復合而成，具有較高的生物利用度，可選擇性拮抗消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，經(jīng)肝藥酶反應轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-Fu)，從而達到抗癌功效[8]。兩者均可用于腫瘤患者術(shù)后輔助化療，但有關(guān)兩者在胰腺癌患者術(shù)后聯(lián)合應用輔助化療的研究尚鮮有報道。

胰腺癌患者腫瘤組織中CA19-9、CA50、CA125及CA242等腫瘤標志物水平顯著高于癌旁組織及正常組織，其對腫瘤的診治、預后評估具有重要參考價值。通常腫瘤切除術(shù)后患者血清腫瘤標志物水平會顯著下降，本研究中化療后兩組血清CA19-9、CA50、CA125及CA242水平明顯降低，且觀察組顯著低于對照組，與周志鵬等[9]研究報道相似。提示替吉奧輔助化療可有效降低老年胰腺癌患者術(shù)后腫瘤標志分子水平，較常規(guī)化療藥物吉西他濱的抗腫瘤效果更為顯著，可能是由于其中的吉美嘧啶可有效阻止5-Fu分解，延長5-Fu在腫瘤組織、血液中的起效時間，增強替吉奧的抗癌作用。老年胰腺癌患者本身機體機能減退，加上術(shù)中創(chuàng)傷致使其表現(xiàn)為一定程度的免疫功能障礙。由B淋巴細胞分泌產(chǎn)生的免疫球蛋白是介導機體體液免疫應答主要效應因子，其與抗原結(jié)合形成復合物，進而抑制病原菌對機體的損害。本研究中化療后兩組血漿IgG、IgA及IgM含量均明顯升高，且觀察組升高更為明顯；化療后兩組CD4+、CD8+比例及NK細胞比例均顯著降低，但觀察組CD4+比例及NK細胞比例顯著高于對照組，CD8+比例顯著低于對照組；化療前后對照組CD4+/CD8+比值無顯著變化，而觀察組化療后CD4+/CD8+比值明顯增加，且顯著高于對照組，與國內(nèi)外研究報道[10-11]一致。提示吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊可提高患者術(shù)后體液免疫功能，且對患者細胞免疫功能影響較輕，有助于調(diào)節(jié)機體的免疫功能，恢復患者免疫力。此外，本研究中觀察組總有效率為82.50%，顯著高于對照組的58.97%，觀察組1年、2年生存率也較對照組顯著提高，同時兩組不良反應均較輕微。提示吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊可提高老年胰腺癌患者術(shù)后臨床療效及遠期生存率，且不增加老年胰腺癌患者術(shù)后并發(fā)癥，具有較高的安全性，可能是由于替吉奧膠囊中奧替拉西在胃腸組織中具有較高的濃度，減少胃腸組織中5-Fu的分布，進而抑制胃腸道等不良反應的發(fā)生，與陳菊香等[12]報道相似。

綜上，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合替吉奧輔助化療，可明顯降低老年胰腺癌患者術(shù)后血清腫瘤標志分子，促進患者術(shù)后免疫功能的恢復，明顯提高臨床療效及遠期生存率，且具有較高的安全性，預后良好，有望成為胰腺癌患者切除術(shù)后輔助化療的標準方案。

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