王盼攀（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

0 前言

萘二甲酰亞胺衍生物作為熒光探針[1]、熒光傳染器[2]、抗腫瘤藥物[3-6]被廣泛研究。Amonafide，elinafide和bisnafide是三個(gè)相對(duì)成功的萘二甲酰亞胺衍生物，在臨床試驗(yàn)中作為具有潛力進(jìn)入不同階段的藥物抗癌劑。 萘甲酰亞胺優(yōu)于大多數(shù)抗腫瘤藥物，且并未受多重耐藥性的影響。 但是，由于其劑量限制性毒性，迄今沒(méi)有萘二甲酰亞胺衍生物進(jìn)入抗腫瘤市場(chǎng)。 因此，對(duì)萘酰亞胺進(jìn)行更多的研究是有意義和有價(jià)值的。

一種提高萘二甲酰亞胺細(xì)胞毒性的方法是將一個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)與萘核融合。Sami等人在1993年首先研究了一系列由蒽合成的化合物[7]，相比amonafide，它顯示出明顯改善的效力，如代表化合物azonafide和ethonafide[8]。 從那以后，很多團(tuán)體都投入到這個(gè)修飾工作中，使用不同的芳香雜環(huán)到修飾萘酰亞胺；這樣的獲得的化合物可以改善抗癌活性和或降低副作用[9-14]。

我們實(shí)驗(yàn)室基于上述的文獻(xiàn)設(shè)計(jì)了一個(gè)新型萘二甲酰亞胺衍生物，先以4-溴-1，8-萘酐和二甲基氨基丙胺為原料經(jīng)酰化反應(yīng)合成中間體，再與鄰硝基苯胺進(jìn)行Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)，最后經(jīng)過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件后，以較高收率合成了化合物。該合成路線具有原料廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)單、催化劑和溶劑低毒環(huán)保等特點(diǎn)，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景，開(kāi)辟了一條綠色合成萘二甲酰亞胺衍生物的新途徑。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

主要儀器：ZF-1型三用紫外線分析儀 （上海金鵬分析儀器有限公司）；XT-5A精密熔點(diǎn)測(cè)定儀 （上海濟(jì)成分析儀器有限公司）；Bruker Model AvanceⅢ（500 M）核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，氘代氯仿為溶劑 ）；Varian 1200質(zhì)譜分析儀；柱層析200～300目硅膠（山東青島碩遠(yuǎn)化工有限公司）。

主要試劑：溶劑經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化無(wú)水處理；試劑為市售分析純商品試劑。

1.2 化合物的合成

1.2.1 4-溴-N-（N'，N'-二甲基） 氨基丙甲基-1，8-萘二甲酰亞胺的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將 3.5 g（12.6 mmol）4-溴-1，8-萘二甲酸酐溶于乙醇（300 mL）中并加熱回流。 然后將1.7 mL的3-二甲基氨基丙胺（13.3 mmol）滴加到混合物中。 所得混合物在攪拌下回流1 h。溶液變清后停止反應(yīng)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加水，使粗產(chǎn)物沉淀。真空過(guò)濾收集沉淀，分別用水和乙醇洗滌三次，最后真空干燥 （產(chǎn)率89%），mp：99.5℃ ～100.1℃（lit.99.4℃～100.8℃ ）。1.2.2 2-（3-（二甲氨基）丙基）-6-（（2-硝基苯基）氨基）-1H-苯并[de]異喹啉-1，3（2H） - 二酮的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向配有溫度計(jì)和回流冷凝管的25 mL三口圓底燒瓶中依次加入中間體1.0 mmol，鄰硝基苯胺1.2 mmol，三 （二亞芐-BASE 丙酮）二鈀（0） 0.1 mmol，4，5-雙（二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽 0.1 mmol， 碳酸銫1.5 mmol，甲苯5 mL。 然后，在 100℃下將溶于鄰硝基苯胺1.2 mmol的5 mL甲苯溶液滴加到混合物中攪拌反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，用硅藻土過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，所得有機(jī)層再經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，旋蒸濃縮后，獲得暗色稠狀液體。 最后，用 200～300目硅膠，以二氯甲烷為洗脫液對(duì)暗色稠狀液體進(jìn)行柱色譜分離，得橙紅色固體0.312 g，收率為 76%.

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)：1H NMR （500 MHz，CDCl3）δ（ppm）：10.12（s，1H）， 8.68（dd， J=1.1 Hz，J=7.3 Hz， 1H），8.58（d，J=8.1 Hz，1H）， 8.46 （dd， J=1.2 Hz，J=8.5 Hz，1H），8.32 （dd， J=1.6 Hz， J=8.5 Hz，1H），7.85 ～7.78 （m，2H），7.56 ～7.52 （m，1H），7.46（dd，J=1.3 Hz，J=8.6 Hz， 1H，），7.05～7.03（m， 1H），4.30（t， J=7.1Hz， 2H），2.85（t， J=7.7 Hz，2H），2.58（s，6H），2.19～2.13（m，2H）.MSESI：m/z 419.1 （M+H）+

2 結(jié)果與討論

在 2-（3-（二甲氨基）丙基）-6-（（2-硝基苯基）氨基）-1H-苯并[de]異喹啉-1，3（2H） - 二酮的合成中，原料配比、堿、溶劑、溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響比較大。

因此，從原料配比、堿、溶劑、反應(yīng)溫度和時(shí)間等方面對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，探究2-（3-（二甲氨基）丙基）-6-（（2-硝基苯基）氨基）-1H-苯并[de]異喹啉-1，3（2H）-二酮的最佳合成條件。

2.1 原料配比

為了得到適宜的原料配比，本文 在100℃溫度，0.1 mmol三 （二亞芐-BASE丙酮） 二鈀（0），0.1 mmol 4，5-雙 （二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，1.5 mmol碳酸銫，10 m L甲苯的條件下，反應(yīng)5 h，考察不同的原料配比（4-溴-N-（N'，N'-二甲基）氨基丙甲基-1，8-萘二甲酰亞胺：鄰硝基苯胺）對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 原料配比對(duì)化合物收率的影響Table 1 Effect of raw material ratio on the yield of the compound

表 1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明： 當(dāng) n（4-溴-N-（N'，N'-二甲基）氨基丙甲基-1，8-萘二甲酰亞胺）：n（鄰硝基苯胺）大于 1.2時(shí)，收率隨著原料配比的增大而減小。 考慮原料的消耗，本文以 n（4-溴-N-（N'，N'-二甲基）氨基丙甲基-1，8-萘二甲酰亞胺）：n（鄰硝基苯胺）=1.2作為適宜的原料配比。

2.2 堿

堿催化劑選擇和堿催化劑投料對(duì)反應(yīng)收率有較大影響：在100℃，1.0 mmol中間體，1.2 mmol鄰硝基苯胺，0.1 mmol三（二亞芐-BASE丙酮） 二鈀 （0），0.1 mmol 4，5-雙 （二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，10 mL甲苯的條件下，反應(yīng)5 h，考察不同的堿以及改變堿的用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表2所示。

表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：相比較于碳酸鉀、碳酸鈉，以加入碳酸銫效果最佳。所以，選擇加入1.5當(dāng)量碳酸銫為進(jìn)一步的反應(yīng)優(yōu)化條件。

表2 堿對(duì)化合物收率的影響Table 2 Effect of different base on the yield of the compound

2.3 溶劑的種類(lèi)

不同的溶劑對(duì)反應(yīng)也會(huì)有不同的影響，在100℃溫度，1.0 mmol中間體，1.2 mmol鄰硝基苯胺，0.1 mmol三（二亞芐-BASE 丙酮）二鈀（0），0.1 mmol 4，5-雙 （二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，1.5 mmol碳酸銫的條件下，反應(yīng)5 h，考察反應(yīng)溶劑對(duì)收率的影響，結(jié)果如表3所示。

表3 溶劑對(duì)化合物收率的影響Table3 Effectofsolventsontheyieldofthecompound

表3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：該反應(yīng)在 甲苯中具有較高收率，因此以下的條件優(yōu)化采用甲苯為反應(yīng)溶劑。

2.4 反應(yīng)溫度

反應(yīng)溫度對(duì)化合物收率有重大影響。在1.0 mmol中間體，1.2 mmol鄰硝基苯胺，0.1 mmol三（二亞芐-BASE 丙酮）二鈀（0），0.1 mmol 4，5-雙（二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，1.5 mmol碳酸銫，10 mL甲苯的條件下，反應(yīng)5 h，考察反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果如表4所示。

表4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)溫度＜100℃時(shí)，隨著溫度的上升選擇性上升，當(dāng)溫度達(dá)到 100℃時(shí)，選擇性為76%；隨著溫度的繼續(xù)提高 ，選擇性稍有下降 。綜合考慮，本文以100℃作為適宜的反應(yīng)溫度。

表4 反應(yīng)溫度化合物收率的影響Table 4 Effect of reaction temperature on the yield of the compound

2.5 反應(yīng)時(shí)間

在100℃溫度，1.0 mmol中間體，1.2 mmol鄰硝基苯胺，0.1 mmol三（二亞芐-BASE丙酮）二鈀（0），0.1 mmol 4，5-雙（二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，1.5 mmol碳酸銫，10 mL甲苯的條件下，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果如表5所示。

圖5反應(yīng)時(shí)間化合物收率的影響Table 5 Effect of reaction time on the yield of the compound

表5的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到5 h時(shí)，反應(yīng)收率開(kāi)始下降。原因是當(dāng)主反應(yīng)達(dá)到平衡后，開(kāi)始向副產(chǎn)物方向進(jìn)行。 綜合考慮，選擇反應(yīng)時(shí)間為5 h為宜。

3 結(jié)論與展望

本文以4-溴-1，8-萘酐和3-二甲基氨基丙胺為原料經(jīng)?；磻?yīng)合成中間體，再與鄰硝基苯胺進(jìn)行Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。本方法具有簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、低毒環(huán)保等特點(diǎn)，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景。

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