牛李敏 律慧敏 張夢瑋 曾惠愛 閆敏

鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科（鄭州450008）

乳腺癌是當今中國女性最常見的癌癥之一［1］，在全球新確診的乳腺癌病例中，中國占12.2%［2］。激素受體陽性乳腺癌約占所有類型乳腺癌的3/4。激素受體陽性、疾病發(fā)展緩慢、無內臟轉移或無癥狀內臟轉移的患者，首選內分泌治療［3-4］。孕激素類藥物用于治療乳腺癌已50年余，甲羥孕酮用于中晚期惡性腫瘤患者，除抗腫瘤作用之外，還可以增進食欲、增加體重，具有良好的支持治療作用，對改善晚期惡性腫瘤患者的惡液質狀態(tài)有積極的作用，隨著第三代芳香化酶抑制劑（AI）的出現(xiàn)，甲羥孕酮療效與之相比明顯低下，已不作為激素受體陽性乳腺癌患者的優(yōu)先治療方法。關于孕激素類藥物治療多線失敗的轉移性乳腺癌的療效文獻報道不多，本研究回顧性分析了我科2010年5月至2017年3月102例甲羥孕酮治療的復發(fā)轉移性乳腺癌的臨床資料，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析我科2010年5月至2017年3月收治的甲羥孕酮治療激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者的資料。入選患者均經病理學證實，有可測量病灶者共72例，無可測量病灶者共30例。入選患者均為女性，均為雌/孕激素受體陽性，其他特征見表1。

表1 102例患者特征Tab.1 Characteristics of 102 cases of patients 例（%）

1.2 方法

1.2.1 觀察人群特點（1）前一個治療方案（如含順鉑或蒽環(huán)類等）后患者出現(xiàn)較差的一般狀況（貧血、乏力、食欲差、白細胞低下、血小板低下等）。上一治療方案含蒽環(huán)類者7例（6.9%）、上一治療方案含鉑類者23例（22.5%）。（2）疾病進展原因（如大量胸腔積液、心包積液、骨髓轉移所致三系低下等）致一般狀態(tài)差的患者。本研究108例患者中，因病情進展或上一線次治療所致體質差而使用甲羥孕酮的達88例（86.3%）。（3）還有少部分患者拒絕繼續(xù)接受化療，又無能力承擔其他藥物費用。

1.2.2 治療方法單藥甲羥孕酮（輝瑞500 mg/片），口服，500 mg bid；若病變穩(wěn)定或有效者則繼續(xù)服用直至出現(xiàn)進展或無法耐受不良反應。

1.2.3 觀察指標DFS即無病生存期，定義：從根治性手術開始至疾病復發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時間。PFS為無進展生存期，定義為從治療開始至第一次發(fā)生疾病進展或（因任何原因）死亡之間的時間。療效評價參照實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版進行評價，療效分為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、SD（穩(wěn)定）、PD（進展）。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/病例數(shù)×100%，臨床獲益率（CBR）=（CR+PR+SD ≥ 6個月）/病例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/病例數(shù)×100%。不良事件分級參照美國國立癌癥研究所（NCI）制定的通用不良反應術語標準CTCAE 4.03版。

1.2.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan?Meier法進行生存分析，單因素分析采用Log?rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險模型逐步回歸法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效觀察102例接受甲羥孕酮的激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者，完成中位3個月（1～39個月）單藥甲羥孕酮治療后，療效評價PR 7例，SD 46例，PD 49例，SD≥24周19例。ORR為6.9%（7/102），DCR為 52%（53/102），CBR為 25.5%（26/102）。中位PFS為3.5個月（2.4～4.6個月）。

2.2 影響甲羥孕酮治療轉移性乳腺癌PFS的單因素分析結果顯示PFS與甲羥孕酮治療線數(shù)χ2=11.856，P=0.001）、DFS（χ2=4.807，P=0.028）有關，與其他因素差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.3 甲羥孕酮治療轉移性乳腺癌PFS的Cox多因素回歸模型分析治療線數(shù)、DFS兩個因素，顯示甲羥孕酮治療轉移性乳腺癌的PFS與甲羥孕酮治療線數(shù)及DFS均有關（分別為P=0.001、P=0.023），見表3。

2.4 經單藥甲羥孕酮治療KPS評分增加者88例（86.3%），穩(wěn)定者15例（14.7%）。

2.5 甲羥孕酮改善血紅蛋白（Hb）、白細胞（WBC）及血小板（PLT）見表4。

2.6 不良事件甲羥孕酮的不良事件有：體重增加37/102（36.3%），1級、2級、3級分別為22（14.7%）、8（7.8%）、7（6.9%）；高血糖癥10例（9.8%），5例為1級，3例為2級，2例為3級；高血壓15例（4.9%），9例為1級，4例為2級，2例為3級，；陰道出血2例（1.96%），1例為1級，1例為2級；肝功能損害5例（4.9%），3例為1級，2例為2級；視物模糊1例（1.96%），分級2級。未見4級不良事件。

表3 影響甲羥孕酮治療轉移性乳腺癌PFS的Cox多因素分析Tab.3 PFS of multivariate cox analysis of medroxyprogesterone treatment metastatic breast cancers

3 討論

我國乳腺癌患者中70%為激素受體陽性，這些乳腺癌患者30%最終會出現(xiàn)復發(fā)轉移［5］，第三代芳香化酶抑制劑已代替三苯氧胺（TAM）成為絕經后晚期乳腺癌的一線治療藥物，指南推薦該類型患者一線內分泌治療首選第三代AI［4］。盡管隨著第三代AI的問世，對于激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者，AI用于解救的一、二線療效明顯優(yōu)于孕激素類［6］。但研究發(fā)現(xiàn)甲羥孕酮治療激素敏感腫瘤是有效的。1995年江澤飛等［7］報道試用大劑量甲羥孕酮治療復發(fā)轉移乳腺癌的有效率為54.8%，2012年馬焱等［8］報道甲羥孕酮治療芳香化酶抑制劑失敗的轉移性乳腺癌的臨床獲益率為21.8%。但是AI解救治療失敗的HR陽性的轉移性乳腺癌患者是否能從孕激素類藥物中獲益，目前報道較少［9］。

激素受體陽性晚期乳腺癌患者生存期較長，正是得益于長期治療。對于激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者，即使常見的治療方案失敗，甲羥孕酮仍是一種可供選擇的治療決策。本研究顯示：對于經多線治療后（中位線次4線，最高線次達9線）的患者中，療效評價達PR的7例患者中1線治療者4例，2線治療者2例，4線治療者1例，中位PFS 12個月（7～15個月）；療效評價SD≥24周的19例患者中1線治療者6例，2線治療者3例，3線治療者3例，4線治療者2例，5線治療者3例，6線治療者2例。

表4 甲羥孕酮改善Hb、WBC及PLTTab.4 Medroxyprogesterone improve Hb、WBC and PLT 例

甲羥孕酮單藥治療絕經前患者是否需加用LHRH（促黃體生成素釋放激素類似物）。本研究表明大劑量甲羥孕酮單藥對絕經前與絕經后患者的中位PFS分別為4.5個月vs.3個月，差異無統(tǒng)計學意義；CBR分別為13.7%（PR4例、SD≥24周10例）和11.8%（PR3例、SD ≥ 24周 9例），差異無統(tǒng)計學意義，提示大劑量甲羥孕酮單藥治療激素受體陽性轉移性乳腺癌對患者月經狀態(tài)無特殊要求。絕經前患者甲羥孕酮聯(lián)合LHRH使用尚缺乏相關研究，兩者聯(lián)合使用能否獲得更好的療效尚需進一步研究。

本研究單因素分析分析了年齡、月經狀態(tài)、無病生存（DFS）、既往內分泌治療種類、既往有無芳香化酶抑制劑（AI）治療、上一次治療是否有效、甲羥孕酮治療線數(shù)、轉移部位、Her?2 9個因素顯示甲羥孕酮治療乳腺癌的PFS與治療線數(shù)、DFS有關，與其他因素無關。提示治療線數(shù)越早、DFS越長者使用甲羥孕酮越容易獲益。我們知道經多線解救治療的HR陽性乳腺癌可能存在介導內分泌耐藥的其他異常激活的信號通路，毛小玲等［10］報道了依維莫司聯(lián)合內分泌治療多線激素受體陽性晚期乳腺癌中顯示，客觀緩解率（ORR）為16.0%，臨床獲益率（CBR）為40.0%，中位無進展生存期（mPFS）為6.8個月，但其價格昂貴且不良反應較多，需結合其經濟狀況及身體情況個體化治療。對多線治療失敗的激素受體陽性轉移性乳腺癌患者來說，依維莫司與甲羥孕酮聯(lián)合應用是否有更好的療效、更低的不良反應尚需進一步研究分析探討。

未經抗Her?2治療的Her?2陽性型乳腺癌患者的預后較Her?2型陰性患者差［11］，本研究17例Her?2陽性型患者因經濟原因均未采用抗Her?2治療，但使用甲羥孕酮治療的Her?2陽性型較Her?2陰性型患者的PFS延長（4.5vs.3個月），差異無統(tǒng)計學意義，可能的原因為Her?2陽性型患者比例低，僅占16.7%，不足以作為統(tǒng)計學效力；17例Her?2陽性患者的中位DFS為36個月（4～175個月），4線以內治療者達13例（76.5%），這可能是影響結果的另一原因。

大劑量甲羥孕酮為口服藥物，不良反應相對低，患者易于接受，與TAM、芳香化酶抑制劑等相比，優(yōu)勢在于甲羥孕酮不僅有抗腫瘤作用，還可改善患者一般狀況、增加食欲，提高患者對后續(xù)治療的耐受性。甲羥孕酮可促進蛋白同化作用，誘導機體脂肪酶的生成及脂肪合成，增加機體脂肪儲備。同時甲羥孕酮還可以減輕疼痛，減少化療藥物的骨髓抑制和對胃腸道的不良反應。本研究顯示甲羥孕酮單藥可改善患者一般狀況，KPS評分改善者達86.3%，同時改善了患者的貧血、白細胞低下、血小板低下情況，這可能得益于患者飲食改善，造血原料的充足。

本文一線應用甲羥孕酮治療晚期轉移性乳腺癌患者17例，這17例患者均因胸腔積液、心包積液或貧血、白細胞低下、血小板低下、疼痛等致身體狀況差，其中有效患者主觀癥狀得以改善，治療無效的患者也因一般情況得到改善為下一步應用其他治療方案提供基礎條件。本研究作為“真實世界”的臨床數(shù)據(jù)，大劑量甲羥孕酮治療激素受體陽性轉移性乳腺癌，尤其對于一般狀況差而又急需治療的患者來說，使用甲羥孕酮的療效給我們很大鼓舞。在甲羥孕酮的保駕護航下，聯(lián)合化療是否能提高療效、改善生存質量需進一步探討。本研究102例甲羥孕酮單藥治療患者未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，常見的不良反應為體重增加、高血糖癥及高血壓等，另發(fā)現(xiàn)1例患者用藥期間視物模糊，停藥后不良反應均改善。

綜上所述，對于經多線治療失敗的激素受體陽性轉移性乳腺癌患者，甲羥孕酮單藥治療能獲得一定療效、改善患者的一般狀況，雖存在一些不良反應，但不良反應可防可控，停藥后可改善，可作為復發(fā)轉移晚期乳腺癌患者治療選擇之一。

但從最早的卵巢切除治療乳腺癌走到今天，已經發(fā)生了天翻地覆的變化，已經不局限于雌激素受體拮抗劑、雌激素受體下調劑、LHRH、AI、孕激素、雄激素等目前已經發(fā)展出一系列新的靶向藥物。被證實具有明確療效的靶向藥，如CDK4、6抑制劑palbociclib 聯(lián)來曲唑［12-13］、palbociclib聯(lián)合氟維司群［14］、mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合依西美坦［15］，已在乳腺癌的一線及二線內分泌治療中獲得突出療效，已經批準上市并受臨床指南推薦。這些給我們臨床醫(yī)生更多的信心，也給患者帶來了更多福音。

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