郭國(guó)霞

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000）

芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜增生癥的研究進(jìn)展

郭國(guó)霞

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000）

子宮內(nèi)膜增生癥是一種常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病，是一種癌前病變，隨著發(fā)病年輕化，對(duì)于子宮內(nèi)膜增生癥的及時(shí)診治很重要。芳香化酶抑制劑是對(duì)于婦科內(nèi)分泌疾病治療的一種新型藥物，國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究顯示芳香化酶抑制劑對(duì)于婦科內(nèi)分泌疾病治療起著很重要的作用，本文將主要敘述芳香化酶抑制劑對(duì)于子宮內(nèi)膜增生癥的作用。

子宮內(nèi)膜增生癥；芳香化酶；芳香化酶抑制劑

1 子宮內(nèi)膜增生癥與芳香化酶簡(jiǎn)介

1.1 子宮內(nèi)膜增生癥

子宮內(nèi)膜增生癥是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，是一種癌前病變，主要表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，臨床上分為單純性增生、復(fù)雜性增生、不典型增生三類，文獻(xiàn)報(bào)道[1]子宮內(nèi)膜增生癥的癌變率單純性增生為1%，復(fù)雜性增生為3%，不典型增生為29%，及早的診治子宮內(nèi)膜增生癥，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)于患者愈后非常重要。目前對(duì)于子宮內(nèi)膜增生癥的治療主要是藥物治療與手術(shù)治療，治療措施主要取決于患者的年齡、是否有生育要求及是否存在不典型增生及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前隨著發(fā)病年輕化，育齡期女性、有生育要求的患者愈漸增多，長(zhǎng)期孕激素治療及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、手術(shù)治療顯然不能滿足患者的要求，研究新的治療方法已經(jīng)勢(shì)在必行。本文主要針對(duì)芳香化酶抑制劑對(duì)于治療子宮內(nèi)膜增生癥來(lái)進(jìn)行綜述。

1.2 芳香化酶

目前認(rèn)為子宮內(nèi)膜增生癥是長(zhǎng)期受內(nèi)源性或外源性雌激素刺激而無(wú)孕激素拮抗導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜細(xì)胞過(guò)度增值，大量文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)多的雌激素與雄激素與子宮內(nèi)膜增生癥的發(fā)生有很大關(guān)聯(lián)。雄激素是一種類固醇激素，與雌激素之間存在一種芳香化酶雌激素合成限速酶，雄激素可以促進(jìn)芳香化酶的活性，使其轉(zhuǎn)化為雌激素進(jìn)一步作用于子宮內(nèi)膜使其增生。芳香化酶是一種電子傳遞復(fù)合物[2]，由血紅蛋白與酶蛋白合成，細(xì)胞色素P450芳香化酶是參與雄性激素轉(zhuǎn)化為雌激素的最后一步性激素合成[3]，催化雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇，雌酮及雌二醇進(jìn)一步作用于子宮內(nèi)膜促進(jìn)其增生。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明芳香化酶在許多組織（卵巢、脂肪、腎上腺）中均有表達(dá)，故在女性各個(gè)年齡段雌激素合成過(guò)程中都需要它的參與。所以從作用機(jī)制方面來(lái)說(shuō)，抑制芳香化酶的活性可以抑制雄激素向雌激素的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

1.3 芳香化酶抑制劑

按作用機(jī)制分類，芳香化酶抑制劑可分為甾體類及非甾體類[4]。非甾體類通過(guò)與亞鐵血紅素中的鐵原子以離子鍵形式可逆結(jié)合，與雄激素競(jìng)爭(zhēng)芳香化酶的活性位點(diǎn)，可逆性地抑制芳香化酶（CYPl9）活性，阻礙雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低機(jī)體內(nèi)雌激素水平。甾體類芳香化酶抑制劑具有雄激素樣結(jié)構(gòu)，可以與底物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，不可逆的結(jié)合催化中心，使芳香化酶失去活性。從作用途徑方面來(lái)說(shuō)，有中樞性及外周性兩種方式[5]。

（1）中樞性

芳香化酶抑制劑降低雌激素水平，解除雌激素對(duì)下丘腦一垂體的負(fù)反饋抑制，使內(nèi)源性促性腺激素分泌增多來(lái)發(fā)揮作用。

（2）外周性

通過(guò)抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使卵巢中雄激素短暫蓄積，刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like gmwth factor-1，IGF-1）及其他自分泌和旁分泌因子的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用。

從臨床價(jià)值來(lái)說(shuō)，非甾體類芳香化酶抑制劑具有高度的特異性和高效的選擇性，可選擇性的降低腫瘤部位及卵巢部位的雌激素水平，而不影響其他部位的甾體激素水平。大量的臨床實(shí)驗(yàn)證明，第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，來(lái)曲唑、阿那曲唑，對(duì)全身各系統(tǒng)及靶器官?zèng)]有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強(qiáng)的特點(diǎn)。故目前主要是應(yīng)用第三代芳香化酶抑制劑，且實(shí)踐證明，芳香化酶抑制劑已經(jīng)成為多數(shù)雌激素依賴性婦科疾病的新型選擇，例如子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌等，尤其是乳腺癌，第三代芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑、阿那曲唑取得了顯著的療效。針對(duì)子宮內(nèi)膜增生癥，目前并沒(méi)有明確的說(shuō)法證明芳香化酶抑制劑有確定的作用，但是很多學(xué)者已經(jīng)針對(duì)兩者做研究。

2 芳香化酶及抑制劑與子宮內(nèi)膜增生癥的關(guān)系

子宮內(nèi)膜增生癥的發(fā)生與雌激素密切相關(guān)，且研究表明，隨著病變的進(jìn)展，雌激素水平逐漸升高，如子宮內(nèi)膜癌癌組織中的雌激素水平明顯高于正常的內(nèi)膜組織。國(guó)內(nèi)外專家研究表明，芳香化酶在子宮內(nèi)膜腫瘤組織中表達(dá)不同，分化越低芳香化酶表達(dá)越高，說(shuō)明子宮內(nèi)膜的病變發(fā)生與芳香化酶過(guò)度表達(dá)有一定的關(guān)系。芳香酶抑制劑通過(guò)抑制芳香化酶的活性來(lái)干擾雌激素的生物合成，可以在一定程度上治療子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變。在早期子宮內(nèi)膜癌或非典型增生，子宮內(nèi)膜癌的癌前病變中，芳香化酶抑制劑的作用是有希望的。在治療方面，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)亦報(bào)道二者之間的關(guān)系。Agorastos T[6]曾選擇12例無(wú)法承受手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的肥胖的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增生癥婦女應(yīng)用阿那曲唑治療1年，每3個(gè)月復(fù)查1次，最后子宮內(nèi)膜都有一定程度的逆轉(zhuǎn)。StraubharA[7]在研究子宮內(nèi)膜增生癥治療過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)一部分患者對(duì)于孕激素治療無(wú)效，但是患者要求保留生育功能，于是將芳香酶抑制劑添加到治療方案中，即孕激素與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，患者子宮內(nèi)膜病變分辨率都有所下降。雖然最后仍無(wú)法避免手術(shù)，但是在一定時(shí)間內(nèi)保留了患者生育功能的要求，但是也進(jìn)一步證實(shí)了芳香化酶抑制劑在子宮內(nèi)膜病變過(guò)程中發(fā)揮一定的作用。國(guó)內(nèi)任書(shū)賢[8]在研究過(guò)程中選擇98例婦科內(nèi)分泌患者（多囊卵巢綜合征、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥）對(duì)比芳香化酶抑制劑與米非司酮治療效果，結(jié)果顯示芳香化酶抑制劑有很明顯療效，而且副作用小，安全系數(shù)較高，得出芳香化酶抑制劑有臨床價(jià)值，值得推廣。

單獨(dú)應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療過(guò)程中會(huì)發(fā)現(xiàn)其存在血管舒縮癥狀（潮熱），陰道干澀、性交痛、骨丟失、關(guān)節(jié)痛和肌痛（肌肉骨骼癥狀），所以在單獨(dú)應(yīng)用芳香化酶抑制劑和芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥對(duì)比來(lái)看，聯(lián)合用藥效果會(huì)更好一些，副作用會(huì)更小，如在治療乳腺癌方面，他莫昔芬作為一線用藥，單獨(dú)應(yīng)用它會(huì)使得患者患子宮內(nèi)膜癌等幾率增高，加上芳香化酶抑制劑會(huì)使得這種幾率減小，如Baumann ChK1、Wellington K1等在研究芳香化酶抑制劑在乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合有顯著降低發(fā)病率的陰道出血相關(guān)的陰道分泌物，潮熱、子宮內(nèi)膜癌、缺血性腦血管事件、靜脈血栓栓塞和深靜脈血栓形成、肺栓塞；Wang、Kim等選擇8082名婦女研究來(lái)曲唑與克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于克羅米芬獨(dú)自在排卵和妊娠方面，與氯米芬單獨(dú)相比，來(lái)曲唑聯(lián)合用喲是唯一的治療顯示出明顯更高的出生率。還有諸多研究證實(shí)芳香化酶抑制劑在治療子宮內(nèi)膜增生癥方面有一定作用，接下來(lái)需要進(jìn)一步加大樣本量，更嚴(yán)謹(jǐn)實(shí)驗(yàn)步驟，及早明確及早為廣大患者帶來(lái)福音。

3 結(jié) 論

芳香化酶抑制劑作為一種新型藥物，在治療乳腺癌方面作用已經(jīng)較為明確，在婦科雌激素依賴性疾病方面如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征等方面也有較多研究，且都顯示芳香化酶抑制劑積極作用，在治療子宮內(nèi)膜增生癥方面沒(méi)有明確的證據(jù)，但是從機(jī)制等方面來(lái)說(shuō)芳香化酶抑制劑會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)揮作用，起到遏制子宮內(nèi)膜進(jìn)一步病變作用。現(xiàn)在研究樣本過(guò)少，還需要繼續(xù)加大樣本量，繼續(xù)嚴(yán)謹(jǐn)實(shí)驗(yàn)步驟，繼續(xù)更加專注于臨床，爭(zhēng)取盡早獲取明確證據(jù)。

[1] 周 洋,戴輝華.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在婦科疾病中的應(yīng)用進(jìn)展[J].江蘇醫(yī)藥,2016,42(5):577-579.

[2] 肖 佩,王樹(shù)鶴.芳香化酶抑制劑與雌激素依賴性婦科疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2013,14(3):280-282.

[3] Baravalle R,Di Nardo G,Bandino A,et al.Impact of R264C and R264H polymorphisms in human aromatase function[J].The Journal of steroid biochemistry and molecular biology,2017,167:23-32.

[4] 付 靜,沈中華,程飛雄,劉桂霞,李衛(wèi)華,唐赟.芳香化酶的結(jié)構(gòu)、催化機(jī)制及其抑制劑研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2012,47(1):18-28.

[5] 俞楚儀,劉 佳,李 娟.來(lái)曲唑應(yīng)用于多囊卵巢綜合征促排卵治療的研究進(jìn)展[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2017,36(2):146-149.

[6] Theodoros,Agorastos,Violeta,Vaitsi,Konstantinos,Pantazis,Efstathios,Efstathiadis,Dimitrios,Vavilis,John N,Bontis.Aromatase inhibitor anastrozole for treating endometrial hyperplasia in obese postmenopausal women.[J].European journal of obstetrics,gynecology,and reproductive biology,2005,118(2):239-40.

[7] Stege E M,Kros J M,de Bruin H G,et al.Successful treatment of low‐grade oligodendroglial tumors with a chemotherapy regimen of procarbazine,lomustine,and vincristine[J].Cancer,2005,103(4):802-809.

[8] 任書(shū)賢.芳香化酶抑制劑治療婦科內(nèi)分泌疾病的效果研究[J].實(shí)用婦科內(nèi)分泌雜志(電子版),2017,(02):119-120.

R725

B

ISSN.2095-8803.2017.11.30.02

本文編輯：劉帥帥