王 恒 史曉輝 王 顥

（1上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 上海 200090；2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長海醫(yī)院肛腸外科 上海 200433）

圖1 結(jié)腸鏡下取活組織病理檢查結(jié)果

圖2 nCRT前盆腔增強MRI檢查結(jié)果

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，循證醫(yī)學(xué)、精準醫(yī)學(xué)的理念越來越多深入臨床實踐，尤其是針對惡性腫瘤的治療，更強調(diào)與時俱進。針對各種類型惡性腫瘤的治療指南都幾近逐年更新和修改。針對直腸癌、尤其是中低位直腸癌，開展新輔助放化療的綜合治療理念已經(jīng)在臨床應(yīng)用愈加廣泛。本文通過對一例中低位直腸癌典型病例的臨床治療決策過程進行分析，探討中低位直腸癌治療方案在實際應(yīng)用中的進展情況和治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 病歷資料

患者徐某，男性，66歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為21.3 kg/m2。 因“便血半年余，加重1月伴大便次數(shù)增多”于2014年7月20日前來本院就診。既往有高血壓病史，平時服用降壓藥物，血壓控制良好。查體：腹部平軟，無壓痛，未及包塊。直腸指診：直腸左側(cè)壁距肛緣3 cm處可及質(zhì)硬、固定腫塊，占腸腔近2/3周，其余所及直腸黏膜光滑，指套退出見染血。輔助檢查結(jié)果：（1）結(jié)腸鏡檢查結(jié)果：插鏡至回盲部，除直腸病變外，其余大腸黏膜未見明顯異常，排除大腸同時性多原發(fā)癌。（2）結(jié)腸鏡下活檢標本病理診斷：直腸中分化腺癌。見圖1。（3）胸部CT平掃：右肺鈣化灶。 （4）肝臟增強MRI：肝臟及左腎小囊腫。 （5）血CA199：26.67 U/L，血CEA：16.37 ng/mL。 （6）盆腔增強MRI結(jié)果提示：T3(?)N0M0。見圖2。參考當(dāng)時直腸癌治療指南（NCCN 2014.V3）［1］：該病例術(shù)前分期的評估使用：胸部平掃CT、肝臟增強MRI、盆腔增強MRI，由于該病例盆腔MRI檢查未能使用高分辨技術(shù)MRI，參照2013歐洲臨床腫瘤協(xié)會 （European society for medical oncology，ESMO）指南［2］，未能進一步明確T分期的等級，只能評估為T3期。

2 新輔助放化療治療過程

2.1 制定新輔助放化療治療方案 依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN） 針對中低位直腸癌的指南建議［1］：T3N0或者T任意，N1～2病例行新輔助放化療（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）。 2013年ESMO指南［2］則提出直腸癌應(yīng)依據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險進行治療方式分層，分層的指標主要是依據(jù)治療前MRI評估情況，包括腫瘤浸潤深度（T分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（N分期）、距肛緣距離、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）和腸壁外脈管 （extramural vascular invasion，EMVI）侵犯情況等，然后依據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險分為極低危組、低危組、中危組和高危組。制定治療方案時醫(yī)生將指南和建議內(nèi)容告知患者及其家屬，由于腫瘤相對較為巨大、腫塊距離肛門近，且患者有強烈的保留肛門意愿，而直接手術(shù)可能需要行Miles手術(shù)。因此，經(jīng)患者及其家屬商量后決定選擇新輔助放化療nCRT方案。具體的治療方案為：盆腔局部放療1.8 Gy×28次，共50.4 Gy；每周5 d，共計38 d。在放療期間同步化療，采用口服卡培他濱方式，劑量為1650 mg/（m2·d）。

2.2 nCRT治療后評估 患者經(jīng)過nCRT治療后需要進行評估，包括評估時間、方法和結(jié)果三個部分內(nèi)容。

圖3 nCRT后盆腔增強MRI檢查結(jié)果

2.2.1 評估時間 Camposlobato等［3］通過回顧性分析1997年至2007年間177例中低位直腸癌行新輔助放化療病例，依據(jù)治療后評估時間分為小于8 w和大于8 w兩組，研究發(fā)現(xiàn)：治療后評估時間大于8 w是安全的，而且能獲得更高比例的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）以及更低的局部復(fù)發(fā)率。 Wolthuis等［4］同樣通過回顧性分析356例連續(xù)的接受nCRT治療病例，依據(jù)評估時間分為短于7 w和長于7 w兩組，結(jié)果顯示nCRT后更長的評估時間能夠獲得更好的完全病理反應(yīng)，不會增加之后的手術(shù)并發(fā)癥和住院時間，對腫瘤學(xué)預(yù)后沒有負面作用。目前最新的指南建議也認可了全球范圍內(nèi)大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)的結(jié)果，建議nCRT治療后評估時間為8～10 w。因此，該例患者選擇的評估時間為nCRT之后8 w。

2.2.2 評估方法 Patel等［5］通過前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)：利用MRI評估腫瘤消退分級（tumor regression grade，TRG） 和環(huán)周切緣 （circumferential resection margin，CRM）是預(yù)測nCRT后良好反應(yīng)與否的重要影像學(xué)工具，并且能夠給多學(xué)科團隊（multidisciplinary team，MDT）在計劃手術(shù)前提供額外的治療建議機會。Alberda等［6］研究發(fā)現(xiàn)動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）是nCRT后淋巴結(jié)分期評估的有用工具。Guillem等［7］通過前瞻性對比直腸癌nCRT后使用PET-CT與CT判斷術(shù)前的pCR情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PET-CT與普通CT都不能作為臨床有效判斷pCR與非pCR之間區(qū)別的檢查手段。因此，這兩種檢查方式都不應(yīng)該被推薦應(yīng)用于預(yù)測直腸癌nCRT之后病理緩解的評判手段。針對此病例，筆者按照術(shù)前常規(guī)的方法再次進行了評估，包括：直腸指診，結(jié)腸鏡檢查，盆腔增強MRI，血CEA、CA199。

2.2.3 評估結(jié)果 Habr-Gama等［8］研究定義臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）主要指臨床直腸指診、結(jié)腸鏡檢查及活檢、磁共振等影像學(xué)檢查均提示無腫瘤殘留的情況。針對此病例，在nCRT結(jié)束之后8 w從四個方面對其進行再評估。（1）直腸指診：直腸左側(cè)壁距離肛緣4 cm處可及約3 cm×2 cm潰瘍、疤痕面，其余直腸指診未見明顯異常。（2）結(jié)腸鏡檢查：距肛緣約4 cm處直腸左側(cè)壁可見潰瘍面，稍水腫，余未見明顯異常，結(jié)腸鏡活檢病理未見腫瘤組織。（3）盆腔增強MRI：直腸近齒狀線處局部腸壁稍有增厚，強化不明顯，較之前MRI，局部腫塊明顯縮小，見圖3。（4）血CEA：4.33 ng/mL，血CA199： 4.43 U/mL。將評估結(jié)果與參考標準對比，認為該患者達到了臨床完全緩解。

2.3 該病例cCR之后的治療選擇 nCRT后獲得cCR后可以采取的后續(xù)治療方案主要包括三個方面：（1）觀察、等待（watch and wait，WAW）；（2）局部切除術(shù)（local excision，LE）；（3）全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）。每種方案各有利弊。

針對WAW治療方案，Habr-Gama等［8］最早報告將此治療策略應(yīng)用于nCRT后cCR的患者，研究發(fā)現(xiàn)即使在追加根治性手術(shù)的患者中其術(shù)后病理證實為pCR的部分患者與評估結(jié)果達到cCR而采取WAW治療方案的患者相比，前者未見明顯更優(yōu)的生存獲益。Habr-Gama等［9］進一步研究認為，nCRT后臨床及影像學(xué)檢查評估判定為cCR的患者可以一定程度地預(yù)測其pCR，部分cCR患者因此能免于麻醉和再次根治性手術(shù)的相關(guān)風(fēng)險以及并發(fā)癥。Maas等［10］報告直腸癌nCRT后采取WAW治療策略的前瞻性對照研究結(jié)果，cCR患者采取WAW策略與追加TME術(shù)且達到pCR患者進行對比，WAW組、TME組分別的平均隨訪時間為25個月和35個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組2年的總體生存率分別為100%、91%，兩組2年的無病生存率分別為89%、93%。另外，WAW組有效地規(guī)避了麻醉、TME根治術(shù)的相關(guān)風(fēng)險及并發(fā)癥，并且在患者腸道功能以及控便能力等方面明顯優(yōu)于TME組。2016年多中心、大樣本的OnCore研究結(jié)果顯示［11］nCRT之后評估達到cCR患者采取WAW策略其生存統(tǒng)計并不遜于（甚至可能優(yōu)于）追加根治性手術(shù)的患者，在腸造口問題上，WAW能有效避免永久性造口，因此又極大提高了患者的生活質(zhì)量。綜上可見，WAW策略有較多優(yōu)勢，但目前這方面的研究還存在以下缺陷：絕大多數(shù)是單中心研究、樣本量相對較小、隨訪復(fù)查時間相對較短；另外，包括Lancet Oncology等權(quán)威雜志登載的有關(guān)文章也表明擔(dān)心其腫瘤學(xué)安全性問題［12］。

針對局部切除術(shù) （LE），2017年較新的一項研究顯示［13］，少部分評估結(jié)果為cCR患者經(jīng)審慎選擇，采取LE方式相對還是安全可行的。其手術(shù)、麻醉創(chuàng)傷風(fēng)險及并發(fā)癥風(fēng)險小，切除了部分可能肉眼或活檢不可及的局部病灶，同時避免行腸造口的可能，切除的標本還能進一步做病理學(xué)檢查為后續(xù)治療的選擇提供一定的證據(jù)。然而，該治療策略也有一定的缺陷。nCRT后評估結(jié)果為cCR的患者絕不等于pCR，同樣，ypT0也絕不等于ypN0。 Hiotis等［14］分析了488例nCRT患者資料后發(fā)現(xiàn)nCRT后19%的患者被評估后cCR，追加手術(shù)后病理證實只有10%的患者達到了pCR。同樣，Coco等［15］研究發(fā)現(xiàn)追加手術(shù)的ypT0患者中仍有1.8%患者出現(xiàn)周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性。Maas等［16］一項系統(tǒng)性薈萃分析顯示nCRT后約15.6%患者（484/3 105）經(jīng)手術(shù)證實達到y(tǒng)pT0N0M0結(jié)果，5.1%（26/509）ypT0患者仍然存在周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性情況。

采用根治性全直腸系膜切除術(shù)的優(yōu)勢是根治性效果良好，能完整地對直腸原有病變部位、完整系膜、可能侵犯的淋巴結(jié)等進行清掃，能獲得完整的標本及進行準確的術(shù)后病理評估，其缺陷就是麻醉和手術(shù)創(chuàng)傷、風(fēng)險及并發(fā)癥發(fā)生率大，且可能行腸造口，影響生活質(zhì)量。將上述各項治療策略的利弊向患者及其家屬詳細說明后，患者及其家屬經(jīng)商討一致決定采用追加根治性手術(shù)治療。

3 手術(shù)方式

結(jié)合我們的技術(shù)優(yōu)勢［17-18］，患者于2014年10月29日接受拖出式直腸癌適形根治性切除+末端回腸預(yù)防性造口術(shù)。

該技術(shù)要求術(shù)者游離直腸，一直向下分離內(nèi)、外括約肌間隙至齒狀線水平，于直腸上段離斷腸管并保護。由于腫瘤已經(jīng)基本完全消失，因此可以較為輕易地將離斷后的遠端直腸經(jīng)肛門外翻拖出，此時在直視下判斷腫瘤創(chuàng)面及其遠端，這樣就可以有效保證足夠的遠切緣，同時采取適形切除方式沿腫瘤對側(cè)斜形向上切除，在保證腫瘤側(cè)足夠的遠端切除距離同時盡量保留對側(cè)較多的腸壁以方便后續(xù)吻合，吻合后行末端回腸預(yù)防性造口。

4 術(shù)后病理結(jié)果及后續(xù)治療

圖4 nCRT后手術(shù)病理結(jié)果：（直腸）中分化腺癌，符合放療后改變

病理標本大體：距離遠端切緣0.5 cm，近端切緣24.0 cm處見一潰瘍，大小3 cm×2.2 cm，直腸外膜找到淋巴結(jié)6枚。鏡檢：放療后直腸部分黏膜上皮脫落，被大量壞死組織取代，腸壁各層可見淋巴細胞及漿細胞浸潤，深肌層內(nèi)殘存少量腫瘤組織，腫瘤呈浸潤性生長，直腸上、下切緣、吻合圈均未見腫瘤累及，直腸外膜淋巴結(jié)（0/6）未見腫瘤轉(zhuǎn)移。診斷：（直腸）中分化腺癌，符合放療后改變。術(shù)后病理分期：ypT2N0M0。參照Dworak腫瘤消退分級（TRG）標準［19］進行評定，此病例為TRG-3。該標準分為5級，TRG-0：腫瘤無消退；TRG-1：腫瘤發(fā)生輕度消退，不超過腫瘤的25%，腫瘤組織中伴明顯的纖維化；TRG-2：腫瘤中度消退，還存在較少的腫瘤細胞且容易找見；TRG-3：腫瘤消退明顯，纖維化組織中僅能找到很少的腫瘤細胞，甚至顯微鏡下難以找見；TRG-4：腫瘤完全消退，已經(jīng)完全找不到腫瘤細胞，僅能見到纖維組織。

Petrelli等［20］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)新輔助放化療及手術(shù)后追加化療能使得患者獲得更好的預(yù)后，經(jīng)患者及其家屬同意后給予mFOLFOX 6方案 （奧沙利鉑100 mg/m2iv 2 h d1，CF 400 mg/m2iv d1，5-Fu 400 mg/m2bolus d1，5-Fu 2.4 g/m2civ 46 h，q2w） 方案行化療半年。于2015年3月常規(guī)結(jié)腸鏡等檢查明確直腸吻合口愈合良好，肛門控便能力較好，排除局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移后行末端回腸造口還納術(shù)。目前，術(shù)后隨訪3年，無局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，生活質(zhì)量良好。

5 小 結(jié)

近10年，直腸癌尤其是中低位進展期直腸癌的治療理念、方案已經(jīng)隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷更新而發(fā)生巨大的變化。外科醫(yī)生的工作也已經(jīng)由單純的“見癌就開”逐步向“該不該開、什么時候開、怎么開”等深入理解相關(guān)知識的基礎(chǔ)上展開。新輔助放化療是中低位直腸癌治療史上重要的里程碑，如何選擇合適的患者開展新輔助放化療、如何評判新輔助放化療效果、如何根據(jù)不同的新輔助放化療后效果采取進一步的治療措施等這些問題全面、綜合的考量著外科醫(yī)生的判斷能力與決策水平，需要我們?yōu)橹恍概Γ?/p>

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