□ 李香菊

2017年葛蘭素史克研發(fā)的二價(jià)宮頸癌疫苗和默沙東研發(fā)的四價(jià)宮頸癌疫苗先后獲批進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。大家高興慶幸同時(shí)又難免有些疑惑：都打了疫苗了，還需要做宮頸癌篩查嗎？回答是肯定的：打了宮頸癌疫苗仍然要做宮頸癌篩查。本文就來(lái)聊一聊宮頸癌篩查和宮頸細(xì)胞病理學(xué)診斷。

截至目前，宮頸癌篩查是全球腫瘤防治方面最成功的范例。宮頸癌篩查應(yīng)用以來(lái)，自二十世紀(jì)七十年代始，很多國(guó)家宮頸癌發(fā)病率和死亡率都呈下降趨勢(shì)。在已經(jīng)建立完善的宮頸癌篩查體系的美國(guó)、英國(guó)、瑞典等國(guó)，宮頸癌發(fā)病率和死亡率更是顯著下降。因?qū)m頸癌病因明確、有明確的癌前病變、從癌前病變發(fā)展至宮頸癌需要10年左右或更長(zhǎng)時(shí)間，是最有希望通過篩查和各種綜合防治措施戰(zhàn)勝甚至消滅的一種惡性腫瘤。目前宮頸癌發(fā)病率在世界女性惡性腫瘤中仍居第四位，每年新發(fā)病例仍有約53萬(wàn)例，其中約有27萬(wàn)人因?qū)m頸癌死亡。而發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率和死亡率均顯著高于發(fā)達(dá)國(guó)家，有報(bào)道顯示，宮頸癌發(fā)病和死亡病例85%在發(fā)展中國(guó)家，其中一個(gè)重要的原因就是發(fā)展中國(guó)家宮頸癌篩查工作不完善、未能形成規(guī)范的宮頸癌篩查體系。我國(guó)一直重視宮頸癌篩查，也已取得了令人矚目的成效，宮頸癌發(fā)病率在二十世紀(jì)七八十年代曾一度降至世界中等水平，但因我國(guó)人口基數(shù)大、地域發(fā)展不平衡以及人們生活行為方式改變等，近年來(lái)我國(guó)宮頸癌發(fā)病率和死亡率又呈上升趨勢(shì)。

目前主要的宮頸癌篩查方法有宮頸細(xì)胞病理學(xué)檢查和人乳頭瘤病毒（HPV）檢測(cè)，而醋酸溶液染色后肉眼觀察（VIA）和復(fù)方碘液染色后肉眼觀察（VILI）因成本低、易于掌握也被WHO推薦作為經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)的篩查方法。本文主要介紹前兩者。說(shuō)宮頸細(xì)胞病理學(xué)檢查首先要談宮頸涂片，其制片方法有傳統(tǒng)巴氏涂片法和液基細(xì)胞檢測(cè)（LCT），后者也稱為薄層細(xì)胞檢測(cè)（TCT）。傳統(tǒng)巴氏涂片法是由Papanicolaou（巴氏）于1941年開創(chuàng)的，是采用木制刮板從被檢者子宮頸刮取細(xì)胞直接在玻片上涂片用95%乙醇固定并行巴氏染色及細(xì)胞病理學(xué)診斷的方法。LCT或TCT則是用特制的宮頸刷于子宮頸取材，刷取的細(xì)胞立即置于專門的細(xì)胞保存液中，幾乎能夠保留宮頸刷上的全部細(xì)胞，然后由微電腦芯片控制的液基薄層制片機(jī)制備勻薄涂片。TCT（或LCT）制片使得宮頸細(xì)胞一直處于液體中，涂片勻薄，并可去除血液黏液等影響閱片的因素，細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰、易于觀察，目前已成為宮頸癌篩查首選的制片方法。HPV檢測(cè)法是針對(duì)病因?qū)W的篩查方法。2008年，德國(guó)科學(xué)家Harald zur Hausen發(fā)現(xiàn)HPV是導(dǎo)致宮頸癌的病因，并因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。目前我們已經(jīng)知道HPV有200多種亞型，大約有40種與生殖道感染有關(guān)，其中16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和69 亞型14型高危型HPV的持續(xù)感染可以導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生，幾乎全部（99.7%）的宮頸癌與HPV感染有關(guān)；特別是HPV16和18亞型的持續(xù)感染與75%宮頸癌的發(fā)生有密切關(guān)系。在我國(guó)，這兩個(gè)亞型導(dǎo)致的宮頸癌更是高達(dá)85%。因此，目前廣泛應(yīng)用的宮頸癌疫苗都是對(duì)這兩個(gè)亞型的二價(jià)苗（Cervix）或者包括這兩個(gè)亞型的多價(jià)苗（Gardasil四價(jià)苗和九價(jià)苗）。由上述介紹可知，這些HPV疫苗并不能預(yù)防所有導(dǎo)致宮頸癌的HPV亞型，因此注射疫苗后宮頸癌篩查仍然是必要的。

宮頸細(xì)胞病理學(xué)診斷最初采用巴氏五級(jí)法，即診斷結(jié)果分為5級(jí)：Ⅰ級(jí)（正常）、Ⅱ級(jí)（良性，又分為Ⅱa和Ⅱb，Ⅱb提示涂片中有異型細(xì)胞，需要復(fù)查）、Ⅲ級(jí)（可疑癌細(xì)胞或可疑惡性腫瘤細(xì)胞）、Ⅳ級(jí)（高度可疑癌細(xì)胞或高度惡性腫瘤細(xì)胞）和Ⅴ級(jí)（癌細(xì)胞或惡性腫瘤細(xì)胞）。巴氏五級(jí)診斷在最初的宮頸癌篩查中起到了很大作用，但在實(shí)際應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)其不足之處，比如不能很好地與組織病理學(xué)對(duì)應(yīng)、不利于宮頸篩查后的管理等，于是1988年提出了更適于宮頸癌篩查現(xiàn)狀的TBS（the Bethesda System）報(bào)告系統(tǒng)，并在使用中歷經(jīng)了不斷完善和修訂（1991年、2001年），使之更加適于宮頸細(xì)胞病理學(xué)診斷。目前應(yīng)用的是2014年最新版的TBS報(bào)告系統(tǒng)，這一報(bào)告系統(tǒng)包括標(biāo)本質(zhì)量評(píng)估和具體的描述性診斷，根據(jù)細(xì)胞的形態(tài)特征分為未見上皮內(nèi)病變和惡性細(xì)胞（NILM）、上皮細(xì)胞異常（包括不典型鱗狀細(xì)胞或腺細(xì)胞、癌前病變和惡性腫瘤細(xì)胞）及其他（如45歲女性宮頸涂片中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞等）。NILM中包括正常形態(tài)和感染（如霉菌感染等）、萎縮、化生等多種良性形態(tài)改變；上皮細(xì)胞異常包括鱗狀細(xì)胞異常和腺細(xì)胞異常，前者包括非典型鱗狀細(xì)胞（ASC，包括不能明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞ASCUS和不能除外高度病變的非典型鱗狀細(xì)胞ASC-H）、鱗狀上皮內(nèi)病變或癌前病變（包括低度鱗狀上皮內(nèi)病變LSIL和高度鱗狀上皮內(nèi)病變HSIL）和鱗狀細(xì)胞癌。腺細(xì)胞異常包括非典型腺細(xì)胞、原位癌和腺癌（包括宮頸管來(lái)源、子宮內(nèi)膜來(lái)源和不確定來(lái)源）。其中LSIL與組織病理學(xué)診斷CINⅠ（宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ）大致對(duì)應(yīng)，而HSIL則與CINⅡ和CINⅢ大致對(duì)應(yīng)。鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞單個(gè)散在或呈合胞體樣排列，異型性明顯，呈梭形、纖維形或奇異形狀，胞漿致密，分化好者可見明顯角化，核深染，大小不一，常見壞死或出血（圖1，2）。宮頸管來(lái)源的腺癌細(xì)胞單個(gè)散在或呈成團(tuán)分布，合胞體樣聚集少見，核增大、多形，染色質(zhì)分布不均，核膜不規(guī)則，可見巨大核仁，胞漿內(nèi)有細(xì)小空泡，可見壞死。子宮內(nèi)膜來(lái)源的腺癌細(xì)胞常為單個(gè)細(xì)胞或呈緊密排列的小團(tuán)，與宮頸腺癌細(xì)胞相比，細(xì)胞較小，分界不清，核仁小或不清。此外，還可以見到小細(xì)胞癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤等惡性腫瘤細(xì)胞，但發(fā)生率很低。

圖1 宮頸涂片中的鱗癌細(xì)胞

隨著HPV檢測(cè)在宮頸癌篩查中的應(yīng)用以及宮頸癌疫苗的推廣，將HPV檢測(cè)單獨(dú)作為篩查手段的呼聲越來(lái)越高。但實(shí)際應(yīng)用和大量文獻(xiàn)報(bào)道顯示，單獨(dú)應(yīng)用HPV檢測(cè)篩查會(huì)因其特異性低而增加陰道鏡轉(zhuǎn)診率，而宮頸細(xì)胞病理學(xué)檢查雖對(duì)CINⅡ及以上病變的靈敏度低于HPV檢測(cè)，但特異性高。因此，美國(guó)陰道鏡檢查和子宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）和美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）等組織發(fā)表的宮頸癌篩查指南仍推薦將HPV和宮頸細(xì)胞病理學(xué)聯(lián)合檢測(cè)作為30～65歲女性的首選篩查方法，認(rèn)為可以同時(shí)增加宮頸癌篩查的靈敏度和特異度，并可將篩查間隔延長(zhǎng)至5年。同時(shí)，HPV檢測(cè)可作為細(xì)胞病理學(xué)診斷為ASCUS時(shí)的分流措施，利于患者的臨床管理，并可降低篩查成本。

圖2 宮頸涂片中的鱗癌細(xì)胞

宮頸細(xì)胞病理學(xué)檢查、陰道鏡檢查和組織活檢是診斷宮頸癌的“三階梯”。篩查發(fā)現(xiàn)異常后，對(duì)于不同的細(xì)胞病理診斷和HPV檢測(cè)結(jié)果都有相應(yīng)的臨床處理與治療指南。一般來(lái)說(shuō)，重復(fù)ASCUS或HPV檢測(cè)陽(yáng)性以及ASC-H及以上病變需做陰道鏡檢查及組織活檢，如組織活檢病理結(jié)果為CINⅡ及以上病變，則需相應(yīng)的手術(shù)治療。

目前國(guó)家兩癌篩查等項(xiàng)目不斷推出與完善，大眾防癌意識(shí)也在增強(qiáng)，各種新型HPV檢測(cè)方法和細(xì)胞病理學(xué)技術(shù)不斷研發(fā)，我國(guó)自主研發(fā)的宮頸癌疫苗也在臨床試驗(yàn)中，相信在不久的將來(lái)我國(guó)宮頸癌篩查防治工作將取得長(zhǎng)足的進(jìn)展。