何彪，羅海華，蘇曉文，曾洲紅

在我國，乳腺癌是女性患病率最高的癌癥之一，近年來呈明顯上升趨勢［1-2］。乳腺癌已經成為現代女性健康的首要致死疾病，死亡率在過去的30年中增加兩倍。調查顯示，生活習慣的改變和工作壓力的影響，城鄉(xiāng)女性的患病率遠高于農村女性［3］。由于乳腺癌具有極大的隱匿性，在發(fā)病的早期幾乎沒有臨床癥狀。因此提高乳腺癌的早期診斷水平具有重要的臨床意義。

目前臨床上檢測乳腺癌的指標有CA153（糖類抗原153）、CEA（癌胚抗原）和Fer（鐵蛋白），但單個指標檢測存在敏感度和特異性較低的情況。熱休克蛋白（HSP90α）屬于分子伴侶的一類，存在于細菌和真核細胞中，最新研究表明，HSP90α與腫瘤細胞的突變有關，它能融合腫瘤細胞的蛋白并維持腫瘤細胞的穩(wěn)定性，在乳腺腫瘤細胞惡性轉化中起關鍵作用。本次研究將聯(lián)合檢測HSP90α、CA153、CEA和Fer的血清濃度，提高乳腺癌血清腫瘤標志物的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集本院2016年1月～2017年3月的乳腺癌住院患者共85例，平均年齡（23.6±16.8）歲，所選病例均嚴格按照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》和《乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）》相應的要求進行篩選；乳腺良性腫塊組96例，平均年齡（30.5±18.2）歲；健康體檢對照組120例，平均年齡（25.8±10.6）歲。

1.2 檢測方法 采集以上檢測對象的約5 ml血液，待血液自然凝固后，3 000 r/min離心10 min后分離血清，放置-20℃保存待檢。HSP90α采用上海撫生實業(yè)有限公司提供的ELISA試劑。CA153和CEA使用雅培ARCHTECT-I2000進行檢測，使用相應的配套試劑。Fer檢測使用強生VITROS-5600全自動生化免疫整合系統(tǒng)和相應的配套試劑。

1.3 結果判定標準 根據試劑盒提供的資料，各指標診斷乳腺癌的臨界值分別為；HSP90α：52 ng/ml；CEA：5 ng/ml，CA125：35 U/ml，FER：150 ng/ml。各指標高于臨界值判斷為陽性。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包對數據進行處理分析。計量資料用“x±s”表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 在乳腺癌組中的HSP90α、CA153、CEA、Fer水平濃度均高于乳腺良性腫塊組和健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在健康對照組和乳腺良性腫塊組的組間對比中，各指標水平濃度差異沒有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 各組HSP90α、CA153、CEA、Fer水平濃度比較較（x±s）Table1 Comparison of levels of HSP90 alpha,CA153,CEA and Fer in each group(x±s)

2.2 在乳腺癌的診斷單項指標中，HSP90α的敏感度和特異性最高，分別為79.9%和97.2%。CA153、CEA、Fer三者敏感度比較：Fer＞CA153＞CEA，三者的特異性比較：CA153＞CEA＞Fer。CA153、CEA和Fer的聯(lián)合檢測敏感度高于單個指標，四項指標聯(lián)合檢測的敏感度明顯增高，高達83.4%，但特異性相對降低為93.7%，見表2。

表2 單項HSP90α、CA153、CEA、Fer及聯(lián)合檢測對乳腺癌的敏感性和特異性Table2 Sensitivity and specificity of single item HSP90 alpha,CA153,CEA,Fer, and joint detection for breast cancer

3 討論

研究發(fā)現，癌癥在本質上就是基因病，癌細胞在分裂倍增過程中，因為受到各自生物學特性和各種致癌因子的影響，分化存在復雜性和多樣性。同一種的癌細胞可合成多種血清標志物，而不同類型的癌或同種癌的不同組織類型可以分泌相同的血清標志物［4-7］。所以目前還沒有找到敏感性和特異性都很高的標志物。本研究通過檢測乳腺癌的多個血清標志物水平濃度，探討聯(lián)合檢測在診斷乳腺癌的臨床價值。

HSP90α是存在于人體細胞中的一類蛋白質，在腫瘤細胞有高水平的表達［8-9］。研究發(fā)現，HSP90α一方面通過參與腫瘤的細胞應答來調節(jié)腫瘤細胞的生長與凋亡［10-11］；另一方面通過刺激腫瘤組織的新生血管生長和調節(jié)腫瘤細胞的免疫反應等機制，最終刺激腫瘤細胞的增殖和分化［12］。國外研究顯示，HSP90α可作為蛋白伴侶合成腫瘤細胞蛋白［14-15］；Wang J等發(fā)現HSP90α還可以提高腫瘤細胞耐受性［16］，阻礙宿主的免疫系統(tǒng)的攻擊。在本次研究的乳腺癌患者中，HSP90α的血清水平明顯高于乳腺良性腫塊組和健康對照組，有統(tǒng)計學上的差異。通過對分化程度差或晚期的患者中的HSP90α血清濃度進行統(tǒng)計分析，發(fā)現HSP90α濃度與病情成正相關的關系。

CA153和CEA兩者都是糖類抗原，與乳腺癌具有較好的臨床診斷價值。CA153存在于多種的腺癌細胞中，具有一定的器官特異性，是較好的乳腺癌腫瘤標志物。在診斷乳腺癌的特異性，CA153高于CEA［13-14］，有專家認為在乳腺癌患者中CA153的陽性率高達80%［15-20］。美國臨床腫瘤學會ASCO（American Society of Clinical Oncology）把CA153作為乳腺癌的早期篩查、診斷的重要血清標志物［21-22］。另外大量的臨床研究結果表明［23-26］，CEA在乳腺癌血清中有高的表達，雖然在本次的實驗中的敏感度不高僅33.6%。但特異度為95.2%。有文章報道［27］CEA可作為判斷乳腺癌預后情況的獨立因素之一。Fer作為存儲鐵的主要形式，為急性時相反應蛋白的一種，大量存在于心肝腎等器官的細胞網狀內皮系統(tǒng)中。研究發(fā)現［28-29］，腫瘤細胞在增殖的過程中，鐵的利用會降低，從而導致Fer濃度升高；Fer作為APRP的一種癌基因能促進合成；廓清的減少等機制導致腫瘤發(fā)生后血清中的Fer濃度會增加。臨床上，在腫瘤患者中常能檢測到高濃度的Fer，本次實驗也證實了這點［30］。

通過分析本次研究發(fā)現，單個檢測HSP90α、CA153、CEA、Fer在診斷乳腺癌有一定的臨床價值，靈敏度分別為80.0%、62.3%、33.6%、65.5%，CA153、CEA和Fer三者的聯(lián)合檢測效能與其他研究的數據相符［31］。HSP90α、CA153、CEA和Fer聯(lián)合檢測能更好的提高診斷效能（靈敏度82.4%），更有助于乳腺癌的早期篩查和診斷。

參考文獻

［1］ 李春燕,賀杰,孫冬霞.青年與中老年女性乳腺癌患者的臨床特征及生存率比較分析[J].現代中西醫(yī)結合雜志,2016，25(12):1307-1309.

［2］ 張燕.乳腺癌患者的城鄉(xiāng)差別及化療依從性的綜合護理干預[D].山東大學,2016.

［3］ 楊榮益.農村女性乳腺癌患者就醫(yī)行為研究[D].云南大學,2016.

［4］ 孫小涵,曹勤,肖建英.血清腫瘤標志物和細胞因子在乳腺癌檢測中的臨床意義研究[J].海南醫(yī)學院學報,2017,23(2):197-200.

［5］ 謝軍花.腫瘤標志物檢測在惡性腫瘤診斷中的價值與應用[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2017,38(8):1123-1125.

［6］ 馬玉,馬雅靜,李旭哲,等.健康體檢人群腫瘤標志物的異常狀態(tài):分子水平腫瘤早期篩查的臨床意義[J].臨床與實驗病理學雜志,2017,33(1):12-17.

［7］ 申緋翡,李姣鋒,呂會茹,等.新興腫瘤標志物及其臨床應用的研究進展[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2016,37(20):2870-2873.

［8］ 張聞龍,盧仁泉,江銘磊,等.血漿熱休克蛋白90α在乳腺癌診療中的應用價值[J].檢驗醫(yī)學,2017,32(5):374-377.

［9］ 營巧玲,李前文,杜云翔.熱休克蛋白90α在腫瘤、食管癌中的研究[J].現代腫瘤醫(yī)學,2015,23(12):1750-1752.

［10］黃琳.牙鲆免疫相關基因及熱休克蛋白基因的轉錄表達[D].中國科學院研究生院(海洋研究所),2015.

［11］魯薪安.底物激酶調控熱休克蛋白90α分子伴侶功能的機理研究[D].清華大學,2015.

［12］羅永章.血漿Hsp90α是一個全新的腫瘤標志物[A]//中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會、中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會.中國腫瘤內科進展中國腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C].中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會、中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會,2014:3.

［13］顧淑霞,劉蔚如,付彥.羅永章團隊在國際上首次證明新腫瘤標志物Hsp90α[N].新清華,2013-11-22001.

［14］Yuan- Kai Shi, Xiao- Qing Liu, Jia- Tao Lou, et al. A new biomarker heat-shock protein 90 alpha as therapeutic monitor and predictor for lung cancer patients[A]//Asian and Pacific Federation of Organizations for Cancer Research and Control(APFOCC), Chinese Anti- Cancer Association(CACA), Tianjin Medical University Cancer Institute&Hospital(TMUCIH).Proceedings of the 22nd Asia Pacific Cancer Conference[C]. Asian and Pacific Federation of Organizations for Cancer Research and Control(APFOCC),Chinese Anti- Cancer Association(CACA),Tianjin Medical University Cancer Institute&Hospital.

［15］賀麗亞,房保栓,邱剛,等.NSCLC組織中Hsp90α的表達及其臨床意義[J].河北醫(yī)學,2014,20(5):717-720.

［16］Wang J, Cui S, Zhang X, et al. High expression of heat shock protein 90 is associated with tumor aggressiveness and poor prognosis in patients with advanced gastric can- cer[J]. PLoS One, 2013,8(4):e62876.

［17］陶健,胡明泰,周明,等.乳腺癌外周血乳腺上皮小黏蛋白和CA153聯(lián)合檢測的臨床價值[J].中國腫瘤臨床與康復,2017,24(3):266-269.

［18］皮亞平,田柳.腫瘤標志物CA153、CA125聯(lián)合檢查對乳腺癌診斷的價值分析[J].實用癌癥雜志,2017,32(8):1351-1353.

［19］張立剛.免疫指標檢測用于乳腺癌患者中的臨床效果[J].世界最新醫(yī)學信息文摘,2017(65):189-191.

［20］登峰.體質指數與乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預后因素關系的探討[D].吉林大學,2016.

［21］南永剛,劉新蕓,施常備,等.血清CA153和HER-2聯(lián)合檢測在乳腺癌診斷中的研究[J].標記免疫分析與臨床,2016,23(7):731-733.

［22］王芳,孫素青,李朝霞,等.超聲彈性成像聯(lián)合血清CA153檢測在乳腺癌診斷中的價值[J].臨床合理用藥雜志,2016,9(14):120-121.

［23］張瓊霞,王希成,陳樹鵬,等.干細胞標志物ALDH1與大樣本乳腺癌患者的預后關系[J].臨床醫(yī)學工程,2016,23(12):1585-1587.

［24］劉淳,林順歡,鄭銳年,等.乳腺癌患者血清CEA、Ki67及HIF-1α水平與臨床病理參數的相關性[J].中國腫瘤臨床與康復,2017,24(8):960-963.

［25］蔡兆根,張瓊,于東紅,等.乳腺分泌性癌8例臨床病理分析[J].中國組織化學與細胞化學雜志,2017,26(2):165-169,177.

［26］吳立春,谷仕艷,代黃梅,等.長鏈非編碼RNA-ROR在乳腺癌患者血清、癌組織中的表達變化及其臨床意義[J].山東醫(yī)藥,2017,57(32):78-80.

［27］曾素丹,秦超,梁志堅,等.乳腺癌手術圍術期腦梗死患者的臨床特點分析[J].廣西醫(yī)科大學學報,2015,32(6):917-920.

［28］曹加偉,黃梅,嚴晶,等.針刺對DMBA誘導的乳腺癌大鼠ER、PR表達的影響[J].上海針灸雜志,2016,35(3):344-348.

［29］蔡學敏,朱向情,沈麗蓉,等.DC-CTL免疫細胞抗腫瘤治療療效觀察[A]//中國實驗動物學會.第十二屆中國實驗動物科學年會（2016·南寧）論文集[C].中國實驗動物學會,2016．

［30］魏文青.鐵蛋白與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[J].中國熱帶醫(yī)學,2014,14(1):125-127,130.

［31］張美玲,董恒進.乳腺癌基因分型與血清腫瘤標志物表達的相關性分析[J].中國現代應用藥學,2017,34(1):111-115.