張 冉， 付賀飛， 牛云梅， 杜育霖， 劉曉露， 吳 哲

單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦干腦炎是由單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM) 引起的一種顱內(nèi)感染，李斯特菌是一種條件致病菌[1]，有高度嗜神經(jīng)性[1,2]，易侵害免疫抑制的個(gè)體[1]和體質(zhì)較弱的個(gè)體，但表現(xiàn)為腦干腦炎的患者經(jīng)常為無易感因素的年輕人[3]。LM腦干腦炎并不多見[2]，本文報(bào)道2例LM腦干腦炎的臨床資料，并通過復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)其發(fā)病機(jī)制、臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后的情況，以更好地診治此病。

1 臨床資料

病例1：患者,男性，38歲，因“發(fā)熱、面部麻木10 d，視物成雙3 d”為主訴于2017年4月6日入院?；颊呷朐?0 d前受風(fēng)后出現(xiàn)發(fā)熱，伴有右側(cè)面部及口舌麻木；3 d前出現(xiàn)視物成雙，伴有耳鳴，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，頭部CT未見明顯異常，頭部MRI提示腦橋異常信號(hào)(見圖1)，予以口服甲鈷胺治療，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，遂就診于我院。入院后體溫正常，神經(jīng)科查體：左眼外展受限，向右視可見水平眼震，右眼各方向運(yùn)動(dòng)充分。右側(cè)面部痛覺減退。其余查體未見陽性體征。入院后考慮診斷為脫髓鞘疾病，遂予以甲強(qiáng)龍500 mg日一次靜脈滴注，同時(shí)建議患者完善腰穿化驗(yàn)?zāi)X脊液進(jìn)一步明確診斷，但患者家屬拒絕。入院后第10天患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴頭暈、惡心，隨即病情迅速加重，出現(xiàn)意識(shí)障礙，查體：神志淺昏迷，雙瞳孔不等大，左側(cè)瞳孔直徑約4 mm，光反射消失，右側(cè)瞳孔直徑約2.5 mm，光反射遲鈍，左側(cè)球結(jié)膜水腫明顯，右眼球自主擺動(dòng)，疼痛刺激右下肢不動(dòng)，余肢體刺激可動(dòng)，Babinski征(L：+，R：+)；立即查頭部CT，示：左側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)、腦橋略低密度影，腦腫脹明顯。同時(shí)完善血培養(yǎng)。結(jié)合患者高熱、迅速出現(xiàn)腦干受損的癥狀、體征，考慮患者之前的診斷可能不成立，臨床修訂診斷為顱內(nèi)感染，治療上停用激素，予以甘露醇降顱壓，美羅培南1.0 g Q8 h靜脈滴注抗感染。次日患者頭部MRI+增強(qiáng)(見圖2、圖3)回報(bào)，提示：腦內(nèi)多發(fā)長(zhǎng)T2信號(hào)灶，脫髓鞘性病變可能性大，右側(cè)橋臂鈣化灶？腦干、丘腦病灶可見條狀強(qiáng)化。由于患者頭部磁共振顯示病灶主要位于腦干、丘腦等深部腦組織，考慮病毒性腦炎可能性不大，查閱相關(guān)文獻(xiàn)[4,5]，臨床考慮診斷為細(xì)菌性腦炎(LM腦干腦炎可能性大)，再次建議完善腰穿查腦脊液，入院后第12天患者家屬同意完善腰穿：術(shù)前看眼底，視乳頭水腫，邊界不清，靜滴甘露醇后腰穿，測(cè)壓：300 mmH2O，腦脊液常規(guī)：PROT：1105 mg/L，GLU：4.3 mmol/L，CL-119 mmol/L，細(xì)胞數(shù)：148×106/L，NEU8%，LYM992%。入院后第22天血培養(yǎng)及鑒定(需氧+厭氧)雙瓶回報(bào)：產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌，厭氧瓶、需氧瓶均陽性，單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦干腦炎診斷明確。文獻(xiàn)報(bào)道LM腦干腦炎的首選用藥為氨芐青霉素[5]，但本院無氨芐青霉素，且患者病情未再次加重，故繼續(xù)予以美羅培南抗感染。入院后第58天患者神志轉(zhuǎn)清，肌力漸恢復(fù)。復(fù)查頭部MRI+增強(qiáng)，顯示腦內(nèi)病灶較前明顯減少。入院后第132天，患者左上肢肌力Ⅳ級(jí)，左下肢肌力Ⅲ級(jí)，右上肢肌力Ⅲ級(jí)，右下肢肌力Ⅱ級(jí)，患者無持續(xù)高熱等情況，予以辦理出院。出院后2個(gè)月進(jìn)行隨訪，患者仍在康復(fù)鍛煉中，無視物成雙，有構(gòu)音不良，肌力基本同前。

病例2：患者，男性，54歲，以“發(fā)熱、頭痛、視物成雙5 ”為主訴于2017年7月10日入院。患者入院前5 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，伴寒戰(zhàn)，并有頭痛，伴有視物成雙，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，頭部CT未見明顯異常，并完善血培養(yǎng)。予以患者對(duì)癥支持治療，上述情況未見明顯好轉(zhuǎn)，遂至我院急診就診，入院后出現(xiàn)病情加重，出現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)不靈，偶有意識(shí)不清及言語不清、飲水嗆咳、吞咽困難。查頭部MR平掃+彌散，診斷意見:腦內(nèi)多發(fā)缺血梗死灶、小軟化灶，腦干右背側(cè)近期梗死灶。予以降顱壓、抗炎、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療，2 d后體溫逐漸恢復(fù)正常，復(fù)查頭部MR+增強(qiáng)(見圖4)顯示：腦內(nèi)病灶較前增多，增強(qiáng)掃描未見異常強(qiáng)化。為求進(jìn)一步診治，收住我院病房。既往史：高血壓病史4 y，血壓最高160/100 mmHg，未規(guī)律服藥。冠心病病史3 y。體格檢查：體溫36.5 ℃，神志嗜睡，雙眼向各方向運(yùn)動(dòng)不充分，右側(cè)肢體肌力Ⅱ級(jí)，共濟(jì)查體右側(cè)不能配合，余無陽性體征。由于患者狀態(tài)較差，當(dāng)時(shí)未完善腰穿留取腦脊液檢查。入院后第2天主要陽性化驗(yàn)結(jié)果：肝功能：ALT145 U/L，ALP60 U/L，GGT196 U/L，血清白蛋白測(cè)定ALB29.5 g/L，血漿糖化血紅蛋白測(cè)定：10.30%，當(dāng)天病情迅速加重，再次出現(xiàn)發(fā)熱，并出現(xiàn)嘔吐，隨后出現(xiàn)意識(shí)障礙(淺昏迷)，臨床診斷考慮為顱內(nèi)感染(細(xì)菌性腦炎可能性大)，予以美羅培南1.0 g Q8 h靜滴、甲強(qiáng)龍80 mg日一次靜滴，入院后第3天病情好轉(zhuǎn)，查體：神志清醒，構(gòu)音不良，四肢肌力Ⅲ級(jí)。此時(shí)外院血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：生長(zhǎng)產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌，結(jié)合患者病史及磁共振表現(xiàn)，明確診斷為單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦干腦炎，由于患者病情較前好轉(zhuǎn)，結(jié)合病例1的治療經(jīng)驗(yàn)，繼續(xù)予以美羅培南抗感染。入院后第11天完善腰穿，患者腦脊液壓力80 mmH2O，腦脊液常規(guī)：PROT796 mg/L，GLU4.9 mmol/L，CL-120 mmol/L，細(xì)胞數(shù)234×106/L，NEU1%，LYM99%。本院血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)為陰性。入院后第16天，患者病情平穩(wěn)，給予辦理出院。出院后2個(gè)月進(jìn)行隨訪，患者生活可自理，復(fù)查頭部磁共振，病灶較前明顯減小。

2 討 論

單核細(xì)胞增多性李斯特菌(LM)是革蘭陽性無芽孢兼性厭氧短桿菌，由其引起的疾病稱李斯特菌病(Listerosis)，人類主要通過進(jìn)食被污染食品或密切接觸而感染。然而本文報(bào)道的2例患者均無不潔飲食等誘因。LM腦干腦炎(brain stem encephalitis，LE)主要見于健康、非免疫抑制狀態(tài)的中年人，無明顯性別差異[4,6]。本文報(bào)道的2例患者均為中年患者，病前均為健康狀態(tài)，但病例2入院后發(fā)現(xiàn)糖尿病，免疫力可能相對(duì)較弱。

LE的典型臨床表現(xiàn)[4,5]有2個(gè)時(shí)期，前驅(qū)期表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等非特異性癥狀，前驅(qū)期癥狀持續(xù)數(shù)天后即表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的進(jìn)展性不對(duì)稱性顱神經(jīng)功能缺損、小腦體征、偏癱或偏身感覺異常等長(zhǎng)束征，伴或不伴腦膜炎體征。受損的顱神經(jīng)主要有面神經(jīng)、三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)、展神經(jīng)，而動(dòng)眼神經(jīng)、舌下神經(jīng)、聽神經(jīng)、滑車神經(jīng)、副神經(jīng)、嗅神經(jīng)及視神經(jīng)相對(duì)少見[4,6,7]。本文報(bào)道的2例病例均出現(xiàn)了這2個(gè)時(shí)期的典型表現(xiàn)。

LE的腦脊液常規(guī)多無明顯異常。腦脊液細(xì)胞、蛋白明顯低于其他細(xì)菌性腦膜炎，LE腦脊液多核細(xì)胞不占優(yōu)勢(shì)，這與其他細(xì)菌性腦膜炎的腦脊液細(xì)胞分類中以多核細(xì)胞為主相反[4]，腦脊液糖水平幾乎在正常范圍內(nèi)。本文報(bào)道的2例患者腦脊液常規(guī)與文獻(xiàn)報(bào)道相似，腦脊液糖、氯無明顯異常，蛋白、細(xì)胞高，細(xì)胞分類以單個(gè)核細(xì)胞為主。

LE早期，頭部CT可無明顯異常[8]，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，頭部MRI可較CT更早發(fā)現(xiàn)病灶[9]，病灶多位于腦干(延髓、腦橋、中腦)，但亦可位于小腦及大腦半球[6,10]，表現(xiàn)為T1序列低信號(hào)[11]，T2及Flair序列片狀高信號(hào)，常混雜點(diǎn)狀低信號(hào)，有團(tuán)塊樣效應(yīng)，腦干腫脹，釓造影劑增強(qiáng)后，周邊環(huán)狀強(qiáng)化[10,12～15]，DWI序列高信號(hào)，對(duì)應(yīng)ADC序列低信號(hào)[16,17]。值得注意的是，LE的影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，可被誤診為腦梗死[18]、病毒性腦炎[15,19]或脫髓鞘病，表現(xiàn)為腦干腦炎的病灶(尤其是在四腦室附近的)，要想到LE的可能性[8,9,11]。本文病例2早期頭部CT均未見明顯異常，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，病例1、病例2的頭部MRI均可見典型腦干異常信號(hào)影，但病例1的磁共振診斷意見一直提示為脫髓鞘，病例2的磁共振診斷意見提示為急性腦梗死，這提醒臨床醫(yī)師及影像科醫(yī)師要結(jié)合患者的臨床資料及影像學(xué)檢查一起分析患者的病情。

LE的診斷[4]需滿足以下3個(gè)條件：(1)在腦脊液、腦組織或血液中培養(yǎng)到LM，若無以上任意一個(gè)陽性結(jié)果，則需有很可能為L(zhǎng)M感染的證據(jù)，如在腦組織中出現(xiàn)革蘭陽性桿菌和/或血清學(xué)滴度的改變；(2)急性腦干感染的臨床或病理學(xué)證據(jù)；(3)無表明最初感染病灶很可能在大腦皮質(zhì)(這表明其為彌散性腦炎或局部腦膿腫)而不是腦干的臨床、神經(jīng)病學(xué)、影像學(xué)或病理學(xué)證據(jù)。有陽性培養(yǎng)結(jié)果的為確診的LE，僅有革蘭染色陽性結(jié)果或血清學(xué)研究結(jié)果的為很可能的LE[4]。然而，盡管多次重復(fù)培養(yǎng)，血和腦脊液的陽性率分別只有61%和41%[4]。本文報(bào)道的2例患者，均于血中培養(yǎng)到單核細(xì)胞李斯特菌，有典型腦干病灶，且有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，為確診的LE。有實(shí)驗(yàn)[20]表明，下一代測(cè)序技術(shù)(next-generation sequencing,NGS)可快速、精確地對(duì)LE做出分子診斷，故NGS有望成為早期診斷LE的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

文獻(xiàn)報(bào)道LE的首選用藥為氨芐青霉素[5]。然而，本病例報(bào)道2例患者，使用美羅培南(碳青霉烯類抗生素)，早期聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療，亦取得了較好臨床效果，推測(cè)可能是甲強(qiáng)龍?jiān)诩毙云诳梢种蒲装Y發(fā)展，減輕腦水腫，故早期應(yīng)用可協(xié)同美羅培南抗感染。LE死亡率高，預(yù)后差，尤其是出現(xiàn)腦積水或延誤治療的時(shí)候[3,21,22]，存活者多有后遺癥[4,8]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，LE死亡率為32.2%～100%[6,8,23,24]，而早期合理的抗生素治療及對(duì)癥支持治療可使死亡率下降至近30%[8,21,25]。故一旦診斷或懷疑LE，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性予以治療，而不應(yīng)等培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后再行治療。

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圖1 病例1頭部MRI示腦橋片狀長(zhǎng)T1(a)、長(zhǎng)T2(b)信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列(c)高信號(hào)

圖2 病例1頭部MRI示左側(cè)丘腦(c)、腦干(a、b)可見團(tuán)片狀、條帶狀長(zhǎng)T1、T2信號(hào)影，左側(cè)腦干膨大，右側(cè)橋臂低信號(hào)灶。增強(qiáng)掃描可見點(diǎn)條狀輕度強(qiáng)化

圖3 病例1頭部MRI增強(qiáng)掃描可見腦干、丘腦病灶呈點(diǎn)條狀輕度強(qiáng)化

圖4 病例2頭部MRI示腦干背側(cè)、右側(cè)丘腦、雙側(cè)大腦半球可見多發(fā)異常信號(hào)影(flair大部分呈高信號(hào)影，部分呈低信號(hào)影)