趙 麗， 陳擘璨

隨著生活水平的日益提高，糖尿病的發(fā)病率隨之增長(zhǎng)。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟報(bào)道[1]全球糖尿病患者3.82億，預(yù)計(jì)到2035年將突破5.92億，而且大部分患者位于中低等收入國(guó)家。據(jù)報(bào)道我國(guó)糖尿病的發(fā)病率已達(dá)到11.6%，是全球發(fā)病人數(shù)最多的國(guó)家[2]； 而且研究表明2型糖尿病是眾多心腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[3,4]。

腦梗死作為2型糖尿病中最常見(jiàn)心腦血管病并發(fā)癥之一，其發(fā)病率可達(dá)3.5%以上，能夠加重患者的病情，造成預(yù)后不良，嚴(yán)重影響患者的日常工作和生活，而且腦梗死能夠損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有較高的致殘率和致死率，給患者及家庭帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力[5,6]。因此，尋找2型糖尿病合并急性腦梗死的危險(xiǎn)因素和早期診斷疾病至關(guān)重要，但目前對(duì)2型糖尿病合并急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為2型糖尿病患者腦梗死的發(fā)作和嚴(yán)重程度與炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮受損和免疫功能低下有關(guān)[5]。當(dāng)血管內(nèi)皮受損后，炎癥因子進(jìn)入血管壁介入炎癥反應(yīng)，引起動(dòng)脈粥樣硬化；MCP-1和VE-cadherin作為調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞趨化和粘附的重要分子，在頸動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死后神經(jīng)功能損傷的病理過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，但具體作用尚不明確[7,8]。

本研究通過(guò)觀察2型糖尿病合并急性腦梗死患者血清MCP-1和VE-cadherin的水平，探討血清MCP-1和VE-cadherin水平與2型糖尿病合并急性腦梗死患者病情進(jìn)展和動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)性，為臨床診治提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取本院2013年1月-2016年12月神經(jīng)內(nèi)科就診的2型糖尿病合并急性腦梗死患者128例作為觀察組，選取本院同期就診2型糖尿病非急性腦梗死患者64例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性腦梗死的診斷應(yīng)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010年》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者發(fā)病時(shí)間<72 h，且癥狀持續(xù)時(shí)間>24 h；(3)經(jīng)頭部CT或MRI影像學(xué)檢查，診斷為急性腦梗死；(4)糖尿病的診斷符合美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦的2011年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(5)患者或其家屬知情同意，本研究試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭部CT或MRI影響學(xué)檢查為腦出血者；(2)近90 d內(nèi)有手術(shù)或胃腸道出血；(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙、心肌梗死、心絞痛或嚴(yán)重肺損害者；(4)有惡性腫瘤、自身免疫缺陷疾病者；(5)妊娠期或哺乳期的婦女；(6)心源性腦梗死；(7)具有腦血管病或外周血管病病史。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集和測(cè)定 入組時(shí)采集血清10 ml，以3000 r/min速度離心10 min，吸取血清放置-80 ℃冰箱備用。UA、FPG、HbAc1、Cr、血脂水平采用日立全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，HbAc1水平采用離子交換高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)，VE-cadherin和MCP-1應(yīng)用ELISA法檢測(cè)。

1.2.2 超聲檢查 觀察組患者應(yīng)用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5 MHz，分別在頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端2 cm和頸內(nèi)動(dòng)脈及頸外動(dòng)脈1 cm的范圍內(nèi)取3處測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)，計(jì)算IMT的平均值。

1.2.3 分組方法 (1)入院后患者給予常規(guī)治療，1 w后，觀察組按照參考文獻(xiàn)[11]分為進(jìn)展性2型糖尿病合并急性腦梗死(PCI組，55例)和非進(jìn)展性2型糖尿病合并急性腦梗死(非PCI組，73例)；(2)觀察組患者根據(jù)頸動(dòng)脈粥樣硬化情況分為3組：即正常頸動(dòng)脈(IMT正常組，25例)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚(IMT增厚組，43例)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成(斑塊組，60例)。頸動(dòng)脈粥樣硬化評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[12]：即正常頸動(dòng)脈，IMT<1.0 mm；頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚，1.0 mm≤IMT<1.2 mm；動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，IMT≥1.2 mm。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組和對(duì)照組一般資料比較 兩組在年齡、性別、BMI、糖尿病病程、UA、FPG、HbAc1、Cr、血脂水平等一般資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組具有可比性(見(jiàn)表1)。

2.2 觀察組和對(duì)照組VE-cadherin和MCP-1水平比較 觀察組VE-cadherin和MCP-1的水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

2.3 PCI組和非PCI組VE-cadherin和MCP-1水平比較 PCI組VE-cadherin和MCP-1的水平高于非PCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

2.4 IMT正常組、IMT增厚組、斑塊組3組VE-cadherin和MCP-1水平比較 3組VE-cadherin和MCP-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；IMT正常組VE-cadherin和MCP-1的水平顯著性低于IMT增厚組和斑塊組(P<0.05)；斑塊組VE-cadherin和MCP-1的水平顯著性高于IMT正常組和IMT增厚組(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

2.5 PCI組和非PCI組超聲檢出情況比較 PCI組和非PCI組IMT正常和IMT增厚的檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而PCI組斑塊的檢出率明顯高于非PCI組(P<0.05)(見(jiàn)表5)。

表1 觀察組和對(duì)照組一般資料比較

表2 觀察組和對(duì)照組VE-cadherin和MCP-1水平比較

與對(duì)照組比較△P<0.05

表3 PCI組和非PCI組VE-cadherin和MCP-1水平比較

與非PCI組比較#P<0.05

表4 IMT正常組、IMT增厚組、斑塊組3組 VE-cadherin和MCP-1水平比較

與IMT正常組比較*P<0.05；與斑塊組比較△#P<0.05

表5 PCI組和非PCI組超聲檢出情況比較

與非PCI組比較#P<0.05

3 討 論

糖尿病是常見(jiàn)的一種代謝性疾病，在我國(guó)發(fā)病率較高，而糖尿病患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～4倍[13]。頸動(dòng)脈粥樣硬化是引起腦梗死危險(xiǎn)因素，而且斑塊的脫落將導(dǎo)致腦動(dòng)脈栓塞、血流受阻和神經(jīng)功能缺血性損傷。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程發(fā)揮重要作用，眾多炎癥因子參與血小板活化、斑塊和血栓的形成。VE-cadherin和MCP-1在炎癥因子的遷移和黏附分子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮的重要作用。但目前關(guān)于VE-cadherin、MCP-1等指標(biāo)與2型糖尿病合并急性腦梗死的發(fā)病和動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)性研究尚少。

MCP-1也被稱為CC類趨化因子配體2(CCL2)，屬于趨化因子家族CC亞家族，參與單核細(xì)胞趨化、內(nèi)皮細(xì)胞活化和白細(xì)胞功能調(diào)節(jié)及介導(dǎo)多種促炎因子的生物活性，進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成及缺血腦組織炎癥反應(yīng)的過(guò)程[14]。VE-cadherin是內(nèi)皮細(xì)胞連接的主要黏附分子，屬于經(jīng)典鈣粘蛋白家族的成員，對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞功能和形態(tài)改變起到一定的作用，其還通過(guò)連接細(xì)胞內(nèi)β-catenin蛋白，傳遞生物信號(hào)，促進(jìn)多種炎癥因子的分泌，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成[15]。本研究通過(guò)分析，發(fā)現(xiàn)觀察組血清VE-cadherin和MCP-1的水平顯著性高于對(duì)照組(P<0.05)，PCI組血清VE-cadherin和MCP-1的水平也明顯高于非PCI組(P<0.05)，說(shuō)明VE-cadherin和MCP-1與急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。觀察組血清VE-cadherin和MCP-1的水平隨著IMT的厚度增加而升高(P<0.05)，說(shuō)明VE-cadherin和MCP-1水平與動(dòng)脈粥樣硬化的程度存在一定的相關(guān)性。這可能是因?yàn)镸CP-1及CCL2表達(dá)增加，促使趨化單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮下間隙的炎癥部位聚集，促進(jìn)活化巨噬細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附，加劇巨噬細(xì)胞滲透進(jìn)入血管壁形成泡沫細(xì)胞，加重血管的炎癥，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成[16～18]。在動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中,VE-cadherin使血管內(nèi)皮屏障功能受損，增加血管的通透性，促使炎癥細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮的局部，引起血管內(nèi)皮損傷，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[19,20]。

綜上所述， 2型糖尿病合并急性腦梗死患者血清VE-cadherin和MCP-1水平顯著升高，而且血清VE-cadherin和MCP-1水平與患者病情進(jìn)展和動(dòng)脈粥樣硬化程度密切相關(guān)。但本研究尚存一定局限性，未動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清VE-cadherin和MCP-1水平變化情況，也為研究患者腦脊液VE-cadherin和MCP-1水平與病情進(jìn)展和動(dòng)脈粥樣硬化的程度的相關(guān)性，尚需日后進(jìn)一步研究探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1]王盼盼，李玉倩，劉曉田，等.靜息心率與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析[J].中華疾病控制雜志,2017,21(3):245-249.

[2]Xu Y,Wang LM,HE J,et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA,2013,310(9):948-959.

[3]Shah AD,Langenberg C,Rapsomaniki E,et al.Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases:a cohort study in 1.9 million people[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2015,3(2):105-113.

[4]Murakami Y,Huxley RR,Lam TH,et al.Diabetes,body mass index and the excess risk of coronary heart disease,ischemic and hemorrhagic stroke in the Asia Pacific Cohort Studies Collaboration[J].Prev Med,2012,54(1):38-41.

[5]劉春苗，周艷輝.2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者血清ICAM、ALCAM、VCAM、PECAM-1水平及臨床意義[J].重慶醫(yī)學(xué),2017,46(8):1057-1059.

[6]Luo P,Li R,Yu SY,et al.The relationship between neutrophil-to-lymphocyte ratio and intracerebral hemorrhage in type 2 diabetes mellitus[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2017,26(5):930-937.

[7]Inose Y,Kato Y,Kitagawa K,et al.Activated microglia in ischemic stroke penumbra upregulate MCP-1 and CCR2 expression in response to lysophosphatidylcholine derived from adjacent neurons and astrocytes[J].Neuropathology,2015,35(3):209-223.

[8]Benn A,Bredow C,Casanova I,et al.VE-cadherin facilitates BMP-induced endothelial cell permeability and signaling[J].J Cell Sci,2016,129(1):206-218.

[9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫(xiě)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):146-153.

[10]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2011[J].Diabetes Care,2011,34(Suppl 1):S11-61.

[11]Zhang CH,Zhao SQ,Zang YJ,et al.The efficacy and safety of Dl-3n-butylphthalide on progressive cerebral infarction:A randomized controlled STROBE study[J].Medicine (Baltimore),2017,96(30):e7257.

[12]Wu W,Guan Y,Xu K,et al.Plasma homocysteine levels predict the risk of acute cerebral infarction in patients with carotid artery lesions[J].Mol Neurobiol,2016,53(4):2510-2517.

[13]Zhao L,Hu FX.α-Lipoic acid treatment of aged type 2 diabetes mellitus complicated with acute cerebral infarction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(23):3715-3719.

[14]He JB,Chen YH,Lin Y,et al.Association study of MCP-1 promoter polymorphisms with the susceptibility and progression of sepsis[J].PLoS One,2017,12(5):e176781.

[15]Jiao ZY,Wu J,Wen B,et al.M3 muscarinic acetylcholine receptor dysfunction inhibits Rac1 activity and disrupts VE-cadherin/beta-catenin and actin cytoskeleton interaction[J].Biochem Cell Biol,2014,92(2):137-144.

[16]Rahmanian A,Mohebali N,Haghnegahdar A,et al.Serum levels of monocyte chemoattractant protein-1 correlate with poor clinical grades in cerebral aneurysms[J].Iran J Immunol,2015,12(4):302-310.

[17]袁佳利，劉 靜，夏艷輝，等.單核細(xì)胞趨化蛋白-1與自身免疫性疾病研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2017,14(2):126-129.

[18]Fukunaga H,Kishiro M,Akimoto K,et al.Imbalance of peroxisome proliferator-activated receptor gamma and adiponectin predisposes Kawasaki disease patients to developing atherosclerosis[J].Pediatrics International,2010,52(5):795-800.

[19]Gertz K,Kronenberg G,Uhlemann R,et al.Partial loss of VE-cadherin improves long-term outcome and cerebral blood flow after transient brain ischemia in mice[J].BMC Neurol,2016,16(1):144.

[20]Dejana E,Orsenigo F.Endothelial adherens junctions at a glance[J].J Cell Sci,2013,126(12):2545-2549.