范煥瓊

恙蟲病亦稱叢林斑疹傷寒，是由恙蟲病立克次體所致的急性自然疫源性傳染病。臨床上以發(fā)熱、焦痂（或潰瘍）、淋巴結(jié)腫大和皮疹等為特征。資料顯示，恙蟲病的疫區(qū)從長江以南擴大到長江以北，發(fā)病率呈上升趨勢。人對恙蟲病立克次體普遍易感，病情輕重不一，從單純發(fā)熱到多器官衰竭，甚至死亡，文獻報道重癥恙蟲病病死率可高達 35%[1]。作者運用所掌握的藥學知識參與1例重癥恙蟲病合并多器官功能障礙患者的藥學監(jiān)護過程，探討該類患者的用藥監(jiān)護關(guān)鍵點，以供廣大藥師參與用藥實踐時參考。

1 臨床資料

患者，男，31歲，因“反復(fù)發(fā)熱、咳嗽8天”入住我院內(nèi)科。患者8天前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動在37℃～39℃，伴咳嗽，為陣發(fā)性連聲咳，無咳痰，伴全身關(guān)節(jié)酸痛，咽干。入院前就診于我院門診，門診診斷“感染性發(fā)熱”，予注射用炎琥寧、頭孢呋辛酯片、清開靈膠囊、布洛芬片等對癥治療。入院查體：神志清醒，T：36.5℃，P：114次 /min，R：28次 /min，BP：78/39mmHg。聽診雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕啰音。輔助檢查：①胸部CT示：雙下肺炎。②腹部B超示：肝、脾增大。入院診斷：肺感染、感染性休克？低血容量性休克？

入院后立即給予哌拉西林舒巴坦（3g，ivgtt，q8h）+ 左氧氟沙星（0.6g，ivgtt，qd）。請我院 ICU會診，考慮：膿毒癥休克、重癥肺炎、肝腎功能異常。入院當天轉(zhuǎn)入ICU。查體：右側(cè)腹股溝可見一0.5cm×0.5cm潰瘍，呈火山口狀，中間見黃色分泌物，伴壓痛，考慮“恙蟲病”。更改抗感染方案：哌拉西林舒巴坦（3g，ivgtt，q8h）+多西環(huán)素片（0.1g，q12h）；葡醛酸鈉（399mg，ivgtt，qd）+ 多烯磷脂酰膽堿（232.5mg，iv，bid）護肝；氨溴索（30mg，iv，q8h）化痰；泮托拉唑（80mg，ivgtt，qd）預(yù)防應(yīng)激性潰瘍；去甲腎上腺素升壓治療。第2天患者仍氣促、發(fā)熱，峰值38.8℃。血壓波動在 93～124/50～66mmHg（去甲腎上腺素 0.2μg·min-1·kg-1）?；颊卟辉概浜蠠o創(chuàng)通氣治療，血氧飽和度92%。予鎮(zhèn)靜后行氣管插管，接呼吸機輔助通氣。第3天外斐試驗及肥達試驗均陰性；復(fù)查胸片：未見好轉(zhuǎn)?；颊呷杂邪l(fā)熱，請臨床藥師會診，協(xié)助制訂抗感染方案。

2 會診情況

2.1病情分析患者有發(fā)熱、潰瘍（焦痂）、肝脾腫大，正處于恙蟲病多發(fā)期（夏秋季）。雖外斐試驗陰性，但恙蟲病可能性大。恙蟲病外斐試驗1周的陽性率低，僅33%，2周可達90%，至第4周后陽性率又開始下降，2～3個月后轉(zhuǎn)為陰性[2]。恙蟲病常見并發(fā)癥有支氣管肺炎、腦炎或腦膜炎、中耳炎、腮腺炎、血栓性靜脈炎、肝腎功能損害、心肌炎、心功能不全、DIC、感染性休克等，孕婦可發(fā)生流產(chǎn)。死亡病例多發(fā)生于病程的第2～3周。該患者發(fā)熱、咳嗽，發(fā)病初期胸片提示支氣管炎，后進展為重癥肺炎，合并肝、腎、血液系統(tǒng)功能損害，符合恙蟲病致多器官功能障礙的臨床特征。

2.2治療方案藥師建議在哌拉西林舒巴坦+多西環(huán)素基礎(chǔ)上加左氧氟沙星0.6g靜滴，1次/d。左氧氟沙星對恙蟲病也有治療作用，聯(lián)用可加強抗感染作用。患者有肺部感染，使用哌拉西林舒巴坦+多西環(huán)素3d，仍有發(fā)熱，炎癥指標下降不明顯，提示抗感染治療效果不佳。醫(yī)師采納藥師建議。

2.3藥學監(jiān)護哌拉西林舒巴坦可能引起出血，該患者血小板減少，凝血功能異常，注意監(jiān)測凝血功能[4]。多西環(huán)素可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，脂溶性強，可以迅速被人體吸收，且受食物的影響小，建議患者餐后服用。長期應(yīng)用多西環(huán)素，可引起嚴重肝功能損傷或加重原有的腎功能損傷，該患者已有肝腎功能損傷，在給予護肝藥治療基礎(chǔ)上，須加強監(jiān)測肝腎功能。左氧氟沙星靜滴速度宜慢，靜滴時間至少1h。

3 治療與轉(zhuǎn)歸

第4天患者仍有發(fā)熱，峰值38.5℃。血壓波動99～137/47～69mmHg（去甲腎上腺素 0.1μg·min-1·kg-1）。為改善凝血功能，糾正休克，予患者輸注新鮮冰凍血漿800ml。第5天患者仍有發(fā)熱，峰值38.2℃；血壓波動113～129/50～62mmHg（停用去甲腎上腺素）。第6 天患者發(fā)熱峰值37.8℃；予拔氣管插管、撤呼吸機，行無創(chuàng)呼吸機輔助通氣。第7天胸部CT提示：雙肺大片絮狀密度增高影，雙側(cè)胸腔積液。于床邊行左、右側(cè)胸腔穿刺置管持續(xù)引流術(shù)。第8天患者無發(fā)熱；左、右側(cè)胸腔各引流出淡黃色液體約800ml、1010ml。第11天復(fù)查胸部CT：密度增高影較前吸收、好轉(zhuǎn)；雙肺組織基本復(fù)張。停用哌拉西林舒巴坦，拔除雙側(cè)胸部引流管，轉(zhuǎn)普通病房繼續(xù)治療。第17天患者出院。患者住院期間相關(guān)實驗室檢測指標見表1。

表1 相關(guān)實驗室檢測指標

4 討論

4.1重癥恙蟲病合并多器官功能障礙的臨床特點本例患者反復(fù)發(fā)熱、咳嗽8d，伴全身關(guān)節(jié)酸痛，咽干，門診治療未能及時診斷為恙蟲病，誤診時間較長。患者入院時有高熱、氣促和休克；查體見右側(cè)腹股溝有一潰瘍，肝腎功能受損，血小板減少，凝血功能異常；胸片早期表現(xiàn)為雙肺紋理增多，之后進展為雙下肺絮狀高密度陰影，密度不均勻，部分見空氣支氣管征，邊緣模糊。后進展為雙肺大片絮狀高密度陰影，雙側(cè)胸廓后部見弧形低密度影，提示合并胸腔積液。患者肝功能損害表現(xiàn)為ALT、AST、膽紅素增高，B超提示肝、脾增大。給予葡醛酸鈉、多烯磷脂酰膽堿護肝治療，肝功能受損完全恢復(fù)。腎功能損害表現(xiàn)為以血肌酐增高為主，給予內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等對癥支持治療后，腎功能受損恢復(fù)較快?；颊哐合到y(tǒng)損害表現(xiàn)為貧血、血小板減少，凝血功能障礙。據(jù)文獻報道，恙蟲病患者合并有血液系統(tǒng)損害，多表現(xiàn)為貧血、血小板下降。引起血小板減少的原因目前尚不明確，有學者認為是立克次體導(dǎo)致骨髓巨核系統(tǒng)產(chǎn)血小板功能低下[5]， 另一方面可能是毒素對血小板的破壞引起[6]。本例患者給予輸注新鮮冰凍血漿后，血小板回升效果好。

4.2抗菌藥物的選擇恙蟲病立克次體為專性細胞內(nèi)寄生，宜選用脂溶性抗生素。目前臨床上較常應(yīng)用的抗生素有多西環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和氯霉素，一般以多西環(huán)素為首選。

本例患者入院后使用哌拉西林舒巴坦+多西環(huán)素抗感染3d，仍有發(fā)熱，炎癥指標下降不明顯，經(jīng)藥師會診，聯(lián)用左氧氟沙星，后患者體溫逐漸下降，肝腎功能好轉(zhuǎn)，病情較前明顯好轉(zhuǎn)，說明治療有效。多西環(huán)素是恙蟲病的首選藥物，該藥能特異性與細菌核糖體 30s 亞基的 A 位置結(jié)合，抑制肽鏈的增長和影響細菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮殺菌作用。左氧氟沙星的作用機制為抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（細菌拓撲異構(gòu)酶Ⅱ）的活性，阻礙細菌DNA復(fù)制。多西環(huán)素和左氧氟沙星的作用機制不一樣，聯(lián)用可增強抗感染效果。

哌拉西林舒巴坦對恙蟲病的治療無效。本例患者入院前反復(fù)發(fā)熱、咳嗽8d，入院時膿毒癥休克，考慮恙蟲病的同時，不排除有其他病原菌感染，經(jīng)驗給予哌拉西林舒巴坦抗感染治療。后來患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，停用哌拉西林舒巴坦，繼續(xù)給予多西環(huán)素+左氧氟沙星維持治療，患者治愈出院。

臨床藥師是臨床藥物治療團隊的重要組成成員，藥師通過查房與會診，針對臨床需要發(fā)揮藥學技術(shù)專長，協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案，實施藥學監(jiān)護，并做好出院用藥教育，對提高藥物治療效果和促進臨床合理用藥有良好作用。

1 Groves MG， Harrington KS. Handbook of Zoonoses. Section A：Bacte-rial， rickettsial， chlamydial， and mvcotic zoonoses [M].FL：CRC Press，1994：463-474

2 恙蟲病預(yù)防控制技術(shù)指南（試行）.中疾控疾發(fā)〔2009〕1號

3 吳超，孫明，游萍，等.24 例重癥恙蟲病合并多器官功能不全患者的臨床特征 [J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2015，31（18）：18-19，24

4 王霆，李萇清. 復(fù)方抗生素哌拉西林鈉舒巴坦鈉的研究進展[J].醫(yī)學理論與實踐，2011，24（2）：150-152

5 葉春富，蘭雄華，章康偉.恙蟲病伴血液系統(tǒng)損害68例骨髓象分析 [J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)介雜志，2007，16（8）：1082

6 覃肇源，沈振宇，蔣小云，等.65例兒童恙蟲病血液系統(tǒng)的臨床表現(xiàn) [J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2006，11（4）：227