何慶標(biāo) 王育明 孫振中 詹長(zhǎng)春

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是麻醉手術(shù)后常出現(xiàn)的一種以認(rèn)知功能缺損為主的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，常影響患者術(shù)后康復(fù)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降、住院時(shí)間延長(zhǎng)，增加患者及家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。老年患者因?yàn)槟X部神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少，腦血管退行性病變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能儲(chǔ)備下降等原因更容易引起POCD。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）屬于咪唑類衍生物，是一種新興的高度選擇性α2受體激動(dòng)劑，能發(fā)揮抗交感活性、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及神經(jīng)保護(hù)等效應(yīng)[2]，但其是否可以預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)老年患者POCD的發(fā)生尚不明確。本研究旨在觀察右美托咪定對(duì)老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清S-100β、NSE、炎癥因子及早期認(rèn)知功能的影響，為臨床POCD的防治提供參考。

1 材料與方法

1.1一般資料本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部患者已經(jīng)簽署知情同意書。選擇2017年6～12月在我院骨二科擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)老年患者80例，年齡 66～79歲，性別不限，體重指數(shù)為 17～27kg/m2；ASA分級(jí)為Ⅱ或Ⅲ級(jí)，EF＞50%。既往無(wú)藥物過(guò)敏史、無(wú)近期麻醉手術(shù)史、無(wú)肝腎功能不全、無(wú)糖尿病史、無(wú)精神病及腦外傷、腦出血、腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)病史。所有患者術(shù)后全部使用PCIA。術(shù)前1d采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE），全部患者基礎(chǔ)評(píng)分不低于相應(yīng)的文化程度最低評(píng)分［大學(xué)（含大專）不低于24分，中學(xué)（含中專）不低于22分，小學(xué)不低于20分］，且愿意配合完成認(rèn)知功能的測(cè)試。80例患者隨機(jī)分為右美托咪定組（D組）和生理鹽水組（N組），每組40例。

1.2治療方法術(shù)前禁飲食8h。入手術(shù)室后連接監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測(cè)HR、BP、ECG、SpO2。常規(guī)面罩持續(xù)吸氧。D組患者于麻醉誘導(dǎo)前15min靜脈泵入0.4μg/kg負(fù)荷量右美托咪定（國(guó)藥準(zhǔn)字H20110249，辰欣藥業(yè)股份有限公司），15min內(nèi)泵完，然后以 0.2μg·kg-1·h-1的維持劑量持續(xù)至術(shù)畢。N組患者采用同樣方式泵入等量生理鹽水。兩組均采取氣管插管下靜脈全身麻醉。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射長(zhǎng)托寧0.01mg/kg、咪達(dá)唑侖 0.04～0.06mg/kg、丙泊酚 0.5～1.5mg/kg、芬太尼0.4～0.6μg/kg，待患者意識(shí)消失后，靜脈注射順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.3mg/kg，肌松藥起效后進(jìn)行氣管插管，連接麻醉機(jī)控制呼吸。術(shù)中以異丙酚TCI復(fù)合瑞芬太尼持續(xù)輸注，間斷推注順苯磺酸阿曲庫(kù)銨進(jìn)行麻醉維持。手術(shù)結(jié)束均行PCIA，PCIA泵配方為地佐辛25mg+舒芬太尼1μg/kg+生理鹽水至100ml，鎖定時(shí)間15min，持續(xù)時(shí)間為48h。

1.3檢測(cè)指標(biāo)于術(shù)前 1d（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后 1d（T2）、術(shù)后 3d（T3）取患者靜脈血 5ml（0.1% 肝素抗凝），分離血清。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定S-100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）濃度。

1.4認(rèn)知功能評(píng)定于T0、T2、T3時(shí)點(diǎn)由我院同一名心理科醫(yī)師采用MMSE量表對(duì)所有患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。MMSE量表由20個(gè)問(wèn)題組成，包含回憶能力、語(yǔ)言能力、定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力等方面內(nèi)容，總分為30分。27～30分為正常，＜24分而且術(shù)后低于術(shù)前2分即可診斷POCD[3，4]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較兩組患者性別、年齡、受教育年限、ASA分級(jí)、出血量、手術(shù)時(shí)間等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 性別（例）男/女 （歲） 受教育年限（年） ASA分級(jí)（例） 出血量（ml）年齡手術(shù)時(shí)間（h）Ⅱ ⅢD 組 40 28/12 67.3±7.8 11±4 30 10 352±21 3.5±0.6 N 組 40 29/11 68.5±6.4 12±5 29 11 344±32 3.4±0.4

2.2兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)S-100β、NSE、TNF-α、IL-6濃度比較與T0比較，D組和N組在T1、T2血清S-100β、NSE濃度均升高，但D組患者T1、T2增幅均小于N組（P均＜0.01）。與T0比較，D組和N組在T1、T2、T3血清 TNF-α、IL-6濃度均升高，但D組患者T1、T2、T3增幅均小于N組（P均＜0.01），見表 2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)S-100β、NSE、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)S-100β、NSE、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

注：與 T0比較，aP＜0.01；與N組比較，bP＜0.01

指標(biāo) 組別 例數(shù) T0 T1 T2 T3 S-100β D組 40 0.16±0.020.21±0.01ab0.19±0.01ab0.16±0.01（μg/L） N組 40 0.14±0.010.25±0.01a0.21±0.03a0.16±0.02 NSE D組 40 5.8±1.6 8.8±1.6ab 7.7±1.67ab 6.1±1.5（μg/L） N組 40 5.9±1.7 10.8±1.7a 9.8±1.4a 6.5±1.6 TNF-α D組 40 15.8±4.729.4±7.3ab25.7±6.6ab 23.7±5.1ab（ng/ml） N組 40 15.1±5.1 40.1±6.2a36.1±7.5a30.9±4.2a IL-6 D組 40 49.7±8.566.1±7.3ab61.1±6.8ab56.5±8.1ab（ng/ml） N組 40 49.8±7.6 82.8±5.4a75.7±6.5a65.2±7.5a

2.3 MMSE評(píng)分比較兩組患者T0時(shí)MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與T0比較，D組和N組在T2、T3時(shí)MMSE評(píng)分均下降，D組降幅小于N組（P均 ＜0.01），見表 3。

表3 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較（±s，分）

注：與 T0比較，aP＜0.01；與N組比較，bP＜0.01

組別 例數(shù) T0 T2 T3 D 組 40 26.6±1.96 23.7±1.41ab 24.3±1.59ab N 組 40 26.6±2.01 20.9±1.31a 22.2±1.51a

2.4 POCD發(fā)生率比較T2、T3時(shí)D組患者POCD發(fā)生率分別為10.0%（4/40）、5.0%（2/40），N組POCD發(fā)生率分別為17.5%（7/40）、12.5%（5/40）。兩組POCD發(fā)生率比較有顯著差異（P＜0.01）。

3 討論

POCD是一種波動(dòng)性的、可逆的、急性發(fā)作的精神紊亂綜合征，是術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括焦慮、精神錯(cuò)亂、人格改變以及術(shù)后記憶受損等，同時(shí)伴有社會(huì)活動(dòng)能力的下降，如認(rèn)知技巧及能力、社交能力的變化[5]。POCD好發(fā)于65歲以上的老年患者，發(fā)生率5%～16%。在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后尤為常見，發(fā)生率高達(dá)20%～60%，以術(shù)后1～3d為其發(fā)病高峰[6]。目前關(guān)于POCD的發(fā)病機(jī)制研究報(bào)道較多，但由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此至今尚未明確。多項(xiàng)研究證實(shí)，高齡、手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉藥物的使用、應(yīng)激及炎癥反應(yīng)均與POCD的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系[7]。

S-100β蛋白是一種酸性Ca2+結(jié)合蛋白，由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，主要存在于星狀膠質(zhì)細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞中，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞受到傷害時(shí)，大量的S-100β蛋白就會(huì)被釋放到腦脊液中，并透過(guò)損傷的血腦屏障進(jìn)入血液。NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種酸性蛋白酶，存在于神經(jīng)元以及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，當(dāng)神經(jīng)元受到傷害且血腦屏障受到損傷時(shí)就會(huì)被迅速釋放[8]。POCD就是中樞神經(jīng)受損的一種外在表現(xiàn)。多項(xiàng)研究證實(shí)，術(shù)后血清S-100β蛋白和NSE水平升高，與腦組織受損程度密切相關(guān)，可作為評(píng)估圍術(shù)期神經(jīng)組織損傷情況及預(yù)測(cè)POCD發(fā)生的標(biāo)志物[9]。本研究顯示，T1、T2時(shí)D組患者血清S-100β、NSE增幅較N組?。≒均＜0.01），提示右美托咪定可減輕手術(shù)患者圍術(shù)期神經(jīng)的損傷，減少POCD的發(fā)生。

大量研究表明，中樞系統(tǒng)炎癥反應(yīng)在POCD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[10]。其中TNF-α、IL-6被認(rèn)為是典型的促炎細(xì)胞因子，是人體炎癥應(yīng)激反應(yīng)中敏感的標(biāo)志物，能透過(guò)血腦屏障，引起腦細(xì)胞水腫，損害突觸連接的功能和神經(jīng)功能障礙的修復(fù)，從而使大腦神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能下降[11]。有研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子的升高程度與認(rèn)知功能的下降程度密切相關(guān)[12]。本研究顯示，與 T0 相比 ，T1、T2、T3 時(shí)兩組患者血清TNF-α、IL-6水平上升（P均 ＜0.01），表明手術(shù)屬于一種創(chuàng)傷性治療方法，使人體內(nèi)環(huán)境紊亂，激活體內(nèi)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性反應(yīng)，從而使大腦認(rèn)知功能受損。另外，D組各時(shí)點(diǎn)血清TNF-α、IL-6的增幅較N組?。≒均＜0.01），表明右美托咪定能有效抑制炎癥反應(yīng)，改善術(shù)后認(rèn)知功能。

目前關(guān)于POCD診斷臨床上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多采用神經(jīng)心理學(xué)進(jìn)行測(cè)定。MMSE簡(jiǎn)單易行，是目前最常應(yīng)用的檢測(cè)認(rèn)知功能的量表。該量表共30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，總分共30分，所得分?jǐn)?shù)越高就表示認(rèn)知功能越好[13]。本研究顯示，與N組相比，D組患者T2、T3時(shí)MMSE評(píng)分降幅?。≒均＜0.01）。D組患者T2、T3時(shí)POCD發(fā)生率為10.0%、5.0%，較N組T2、T3時(shí)的POCD發(fā)生率17.5%、12.5%下降（P均＜0.01）。提示右美托咪定能夠改善術(shù)后早期MMSE評(píng)分，降低POCD發(fā)生率。其機(jī)制可能與右美托咪定上述藥理作用有關(guān)。

綜上所述，靜脈持續(xù)泵入右美托咪定可降低老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后S-100β、NSE、TNF-α、IL-6水平， 改善術(shù)后早期MMSE評(píng)分，降低POCD發(fā)生率，有利于POCD的防治。

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