黃園琴 秦長喻 李穎 劉彬

尼非卡蘭(nifekalant)作為新開發(fā)的第Ⅲ類抗心律失常，可迅速延長QT間期，減慢心率且無負(fù)性肌力作用[1]。筆者探討不同劑量尼非卡蘭對瓣膜置換同期行心房顫動(簡稱房顫)射頻消融術(shù)后竇性心律的維持的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1研究設(shè)計 本研究為開放性隨機對照單盲臨床研究，通過武漢亞洲心臟病醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2臨床資料 選擇2015年1月至2016年3月本院共實施39例瓣膜置換同期房顫射頻消融患者，其中男25例，女14例，年齡(46.4±9.1)歲，左房內(nèi)徑(53.5±11.7)mm,心功能Ⅱ級12例，心功能Ⅲ級20例，心功能Ⅳ級7例。所有患者術(shù)后隨機分為尼非卡蘭A組(18例)和尼非卡蘭B組(21例)，兩組患者年齡、病因、疾病的嚴(yán)重程度(APACHEⅡ評分)、序貫器官衰竭評分(SOFA評分)無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)、手術(shù)大夫的資質(zhì)均具有可比性。見表1。

表1 不同尼非卡蘭給藥方案兩組ICU患者基線資料比較

注: ICU為重癥監(jiān)護病房;APACHE Ⅱ為急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng);SOFA為序貫器官衰竭評分;AF:心房顫動;MS:二尖瓣狹窄；MI：二尖瓣關(guān)閉不全；TI：三尖瓣關(guān)閉不全；AS：主動脈瓣狹窄；AI：主動脈瓣關(guān)閉不全；CAD：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病;a為連續(xù)校正χ2值

1.3方法 手術(shù)在全身麻醉、中度低溫、體外循環(huán)下施行，切開右房，先行右側(cè)射頻迷宮，降溫，阻斷升主動脈，經(jīng)主動脈根部直接灌注先溫后冷含血停跳液，心肌軟，心電圖呈直線，切開房間隔行左側(cè)射頻迷宮。射頻消融后處理心臟病變。術(shù)后常規(guī)返回ICU，A、B組患者術(shù)后分別給予尼非卡蘭0.1、0.2 mg/kg(凍干粉針劑，500 mg/瓶。四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司)。兩組患者轉(zhuǎn)入ICU后皆完善床旁12導(dǎo)聯(lián)即刻心電圖、用藥后1 h,停藥后即刻心電圖了解QT間期(QT)、根據(jù)Bazett公式計算矯正的QT間期(QTc)，所有患者在用藥12 h后化驗谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)，用藥期間持續(xù)心電監(jiān)測、用藥前、用藥1 h后及停藥時，或者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律時記錄血壓、心率、呼吸、啰音及患者有無主訴不適。

1.4療效評估 治愈：經(jīng)射頻消融治療后恢復(fù)竇性心律，不再復(fù)發(fā);或者術(shù)中未轉(zhuǎn)復(fù)，術(shù)后經(jīng)過藥物治療后，心律轉(zhuǎn)為竇性心律。無效：經(jīng)治療后癥狀不減輕，房顫未轉(zhuǎn)為竇性心律，或者短期內(nèi)轉(zhuǎn)為竇性心律，術(shù)后隨訪仍為房顫心律。

1.5不良事件評估 統(tǒng)計兩組患者術(shù)后明顯延長QT間期、尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速(Tdp)、室性早搏、竇性心動過緩、QRS波時限增寬、肝腎功能異常等數(shù)據(jù)。

1.6隨訪 術(shù)后隨訪3～6個月，門診常規(guī)復(fù)查心臟超聲、胸部正位片、12導(dǎo)聯(lián)心電圖。評價早期(消融術(shù)后1個月)，中期(消融術(shù)后3個月)，晚期(消融術(shù)后6個月)房顫的復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

2.1臨床療效評估 兩組患者轉(zhuǎn)入ICU后，使用尼非卡蘭前，床旁12導(dǎo)聯(lián)心電圖提示QT間期及QTc無明顯差異(P>0.05)。用藥1 h后及停藥后即刻，A組QT間期及QTc皆明顯延長，跟本組用藥前QT間期及QTc比較，差異有顯著性(P<0.05),B組用藥后1 h，QT間期及QTc較本組用藥前延長(P<0.05)，停藥即刻，B組QT間期及QTc較本組用藥前明顯延長(P<0.01),見表2。

2.2不良事件 A組用藥后出現(xiàn)1例QRS波時限較用藥前明顯增寬，未予以特殊處理，停藥后好轉(zhuǎn)。B組有1例患者停藥前QTc達到605 ms,停藥4 h后復(fù)查心電圖QTc恢復(fù)正常。兩組患者都沒有引起Tdp(P>0.05)，A組和B組發(fā)生室性早搏、竇性

表2 兩組患者用藥前后的QT及QTc間期的比較/ms

注：與入ICU即刻比較，aP<0.05,bP<0.01

心動過緩的人數(shù)分別為2、3例和0、1例。兩組術(shù)后皆出現(xiàn)1例肝功能的損害，B組術(shù)后出現(xiàn)1例腎功能損害，且不能排除ICU其他藥物的協(xié)同作用。

2.3房顫復(fù)發(fā)率 A組術(shù)后1、3、6個月房顫的復(fù)發(fā)例/率分別為4例(22.2%)、5例(27.8%)、6例(33.3%)，B組術(shù)后1、3、6個月房顫的復(fù)發(fā)例/率則為4例(19.0%)、5例(23.8%)、5例(23.8%)。

3 討論

尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，主要阻斷鉀離子通道,對鈉通道及心肌β受體沒有影響，故不影響動作電位幅度及去極化速度[2]。國內(nèi)對尼非卡蘭的臨床研究多是針對其對室性心律失常的作用，對房性心律失常的研究甚少。Kofune等[3]和Minami等[4]對房顫患者行電生理研究發(fā)現(xiàn)尼非卡蘭可顯著延長右房單向動作電位時程有效不應(yīng)期。延長左房-肺靜脈局部微折返的波長，縮短可興奮間期，防治肺靜脈起源的早搏誘發(fā)房顫，故對房性心律失常亦有一定作用。

眾所周知，尼非卡蘭起效的標(biāo)志是QT間期延長。如QTc延長未達到一定程度(QTc>500ms)時[5]，則房顫轉(zhuǎn)復(fù)的效果差。本組實驗發(fā)現(xiàn)，兩組患者應(yīng)用尼非卡蘭后，QT間期及QTc均有明顯延長，且與尼非卡蘭藥物劑量呈相關(guān)性，但對房顫遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)復(fù)的成功率無明顯差異性。

安全性方面，以往的經(jīng)驗表明尼非卡蘭最嚴(yán)重的副作用是Tdp，多由于藥物過量導(dǎo)致過度延長QTc所致,要防止Tdp的發(fā)生要注意以下幾點[6]：初始劑量從低劑量開始；注意低鉀血癥，保證血鉀在4.5 mEq/L左右；心電監(jiān)護或者12導(dǎo)聯(lián)心電圖上，發(fā)現(xiàn)QT間期在500 ms，或QTc大于550 ms時，要減量或者停用；Tdp發(fā)生的先兆有心動過緩(<60次/分)，多發(fā)室性早搏，T波的形態(tài)變化或者延長，發(fā)現(xiàn)這種情況要及時停藥；術(shù)中留置心臟臨時起搏器。在注射尼非卡蘭時不能合用其他抗心律失常藥物，洋地黃類藥物至少停用30 min,不能合用西沙比利、吩噻嗪類、三環(huán)類及四環(huán)類抗抑郁藥物和交感神經(jīng)激動藥等可能延長QT間期的藥物，應(yīng)用尼非卡蘭注射前至少停用上訴藥物24 h,停用靜脈抗心律失常藥物至少5個半衰期，口服藥物在研究期間不做調(diào)整。本實驗中藥物使用時間較短，且劑量較小，故所有病例中皆沒有出現(xiàn)Tdp的發(fā)生，其他的并發(fā)癥如轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐、尿素氮升高等例數(shù)也不多，尼非卡蘭在肝和腎臟的代謝各50%，如合并臟器功能不全，推薦從小劑量開始。

研究表明尼非卡蘭在房性心律失常中的作用，主要作用機制是延長心房肌和肺靜脈肌袖細(xì)胞動作電位時程和有效不應(yīng)期,不會明顯改變動作電位時程恢復(fù)曲線斜率，故對房性心律失常的使用是安全且有效的[7]。本文中納入研究的例數(shù)尚少，故不能完全總結(jié)尼非卡蘭在房性心律失常中的使用經(jīng)驗。

1 吳肇貴，向晉濤，黃從新.抗心律失常藥物：尼非卡蘭[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2016,30(2)：166

2 王靖，華偉，朱俊，等.長時間應(yīng)用鹽酸尼非卡蘭治療持續(xù)性室性心動過速的安全性和有效性分析[J].中華心律失常學(xué)雜志，2010，1:34

3 Kofune T,Watanabe I,Okubo K,et al.Effect of IKr blocker nifekalant on atrial action potential duration after successful internal cadioversion of chronic atrial fibrillation [J].Pacing Clin Electrophysiol,2005,28(5):391

4 Minami T,Isomoto S,Nakao K, et al. Effects of intravenous nifekalant, a class Ⅲ antiarrhythmic drug,on atrial vulnerability parameters in patients with paroxysmal atrial fibrillation [J]. Pacing Clin Electrophysiol,2004,27(2):212

5 Okishige K , Uehara H,Miyagi N,et al.Clinical study of the acute effects of intravenous nifekalant on the defibrillation threshold in patients with persistent and paroxysmal artial fibrillation[J].Circ J,2008,721:76

6 Katoh T,Ogawa S, Kasauki H,et al.QT prolongation and torsades de points during emergency treatment with nifekalant for refractory ventricular tachyarrhythmia post -hocanalysis from a large-scale multicenter post-marketing survey in Japan[J] .Jourral of Arrhythmia,2013,29:249

7 華偉，王靖，王方正，等.鹽酸尼非卡蘭治療室性心動過速初步經(jīng)驗[J].中華心律失常雜志，2008，12:8