張 苗 汪勝佩 胡 迪 康惠穎 何暉光 彭 蕓*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院放射科 國家兒童醫(yī)學(xué)中心，北京 100045；2. 中國科學(xué)院自動化研究所，北京 100190)

戈謝病(Gaucher disease，GD)是溶酶體貯積病中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳病，由于葡萄糖腦苷脂酶缺乏導(dǎo)致的葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至腦的巨噬細(xì)胞中貯積，組織器官受累而引起相應(yīng)的臨床癥狀[1-2]。病理證實(shí)戈謝細(xì)胞可存在于腦白質(zhì)及灰質(zhì)中，以血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞增生為主，但常規(guī)影像學(xué)檢查顱內(nèi)無明顯的結(jié)構(gòu)異常，近年來有學(xué)者應(yīng)用磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)發(fā)現(xiàn)戈謝病腦白質(zhì)彌漫存在的微觀結(jié)構(gòu)改變[3-4]，對于其他功能研究尚未見報(bào)道。腦網(wǎng)絡(luò)分析有助于從宏觀角度去認(rèn)識人腦，發(fā)現(xiàn)腦疾病引起的結(jié)構(gòu)和功能改變，為量化患者和正常被試者之間的差異提供新的測量手段。因此，本研究將應(yīng)用圖論的方法，探討靜息態(tài)下GD患兒腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘淖兓攸c(diǎn)，以期為GD提供神經(jīng)影像學(xué)的證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取戈謝病患兒16例，其中男性9例，女性7例，年齡7.7～17.6歲，平均年齡(12.1±2.84)歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)為骨髓檢查發(fā)現(xiàn)戈謝細(xì)胞、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中β-葡萄糖腦苷脂酶活性低于正常值的20%，且患兒均無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如眼球運(yùn)動障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)、癲癇、錐體束癥狀等。同時(shí)選取16例年齡、性別、受教育程度相匹配的健康志愿者，其中男性9例，女性7例，年齡7.9～17.2歲，平均年齡(12.0±2.78)歲。所有檢查均經(jīng)過監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 MRI檢查方法

采用Philips Achieva 3.0 TX MR儀，接收線圈為8通道相控陣頭線圈，受試者閉目清醒安靜地平躺于掃描儀內(nèi)，避免頭動及任何意向性思維活動。靜息態(tài)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)采用平面回波成像序列(echo-planar imaging, EPI)，具體參數(shù)為：TR 2 000 ms，TE 24 ms，層厚 4.0 mm，翻轉(zhuǎn)角 60°，矩陣 64×64，視野 220 mm×220 mm。3D-T1加權(quán)像采用磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列(magnetization-prepared rapid gradient-echo, MPRAGE)，具體參數(shù)為：TR 8.413 ms，TE 3.898 ms，翻轉(zhuǎn)角 12°，矩陣 512×512，視野 200 mm×160 mm。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

采用SPM和DPABI實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)預(yù)處理：(1)剔除前10個時(shí)間點(diǎn)，降低機(jī)器不穩(wěn)定帶來的誤差；(2)層面校正和頭動校正，頭動平移>3 mm或轉(zhuǎn)動角度>3°的數(shù)據(jù)予以剔除，本研究無剔除數(shù)據(jù)；(3)利用結(jié)構(gòu)像，將靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)采用3 mm×3 mm×3 mm重采樣到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)標(biāo)準(zhǔn)腦空間的功能像模板；(4)以全寬半高(full width of half maximum，F(xiàn)WHM)為6 mm的高斯核進(jìn)行平滑；(5)進(jìn)行線性漂移和低頻濾波(0.01～0.08Hz)處理；(6)去除24個頭動參數(shù)、全腦平均信號、白質(zhì)信號及腦脊液信號；(7)利用https://findlab.stanford.edu/functional_ROIs.html模板建立一個90×90的功能連接矩陣。

1.4 功能腦網(wǎng)絡(luò)分析

以稀疏度設(shè)定閾值，取值范圍0.05 ～ 0.50，步長設(shè)置為0.01，進(jìn)行全局拓?fù)鋵傩?、?jié)點(diǎn)拓?fù)鋵傩约昂诵墓?jié)點(diǎn)分析。全局拓?fù)鋵傩园ㄈ中?global efficiency,Eg)、局部效率(local efficiency, El)、最短路徑長度(shortest path length, Lp)，集聚系數(shù)(clustering coefficient, Cp)，標(biāo)準(zhǔn)化最短路徑長度(normalized Lp, λ)，標(biāo)準(zhǔn)化集聚系數(shù)(normalized Cp, γ)，小世界屬性(small-worldness, σ)；節(jié)點(diǎn)拓?fù)鋵傩园ü?jié)點(diǎn)度(degree, Degi)、節(jié)點(diǎn)效率(nodal efficiency, Ei)；若該節(jié)點(diǎn)的介數(shù)中心度(betweenness centrality,BC)>1.25，則認(rèn)為該節(jié)點(diǎn)為網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)。各拓?fù)鋵傩缘挠?jì)算見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用MATLAB分別對腦網(wǎng)絡(luò)每個稀疏度的全局屬性值、節(jié)點(diǎn)屬性多閾值下曲線下面積(area under the curve，AUC)值進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)(P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，對全局屬性中的顯著性P值進(jìn)行錯誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate，F(xiàn)DR)校正。對所有組間顯著改變的網(wǎng)絡(luò)屬性和臨床參數(shù)(年齡、發(fā)病年齡、病程、治療時(shí)間)進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，以P<0.05為網(wǎng)絡(luò)屬性和臨床參數(shù)之間具有顯著相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 全局和節(jié)點(diǎn)拓?fù)鋵傩苑治?/h3>

戈謝病患兒組與健康對照組在稀疏度0.05 ～ 0.50范圍內(nèi)，均符合γ=Cp/Crand>1，λ=Lp/Lrand≈ 1的標(biāo)準(zhǔn)，說明戈謝病和健康對照組腦功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性。全局拓?fù)鋵傩灾翟诓煌∈瓒认碌谋容^結(jié)果如圖1所示，Eg、El、Cp、Lp、γ、λ、σ值組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

戈謝病患兒組較健康對照組右側(cè)額中回節(jié)點(diǎn)度顯著性降低(P<0.05，表2)，右側(cè)額中回、左側(cè)額下回/眶額回、左側(cè)頂上回/頂下回/楔前葉/角回節(jié)點(diǎn)效率顯著性降低(P<0.05，表3)。

2.2 核心節(jié)點(diǎn)分析

戈謝病患兒組與健康對照組核心節(jié)點(diǎn)區(qū)域如圖2、表4所示。在90個腦功能區(qū)域中，6個區(qū)域在戈謝病患兒組與健康對照組都是核心節(jié)點(diǎn)，分別是后扣帶回/楔前葉、左側(cè)額中回/額上回、左側(cè)頂上回/頂下回/楔前葉/角回、右側(cè)額中回/額上回、右側(cè)頂下回/緣上回/角回、左側(cè)小腦Crus I區(qū)/Crus II區(qū)/Lobule VI區(qū)；2個區(qū)域只在健康對照組中是核心節(jié)點(diǎn)，分別是楔前葉、左側(cè)丘腦；3個區(qū)域只在戈謝病患兒組，分別是右側(cè)角回/枕中回、右側(cè)丘腦/尾狀核/殼、右頂下小葉。所有核心節(jié)點(diǎn)區(qū)域的BC值均未發(fā)生顯著性改變。

表1 腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘挠?jì)算Tab.1 Topological network properties used in the study

圖1 患兒組與對照組腦功能網(wǎng)絡(luò)全局拓?fù)鋵傩栽诓煌撝迪碌谋容^Fig.1 Global network topological properties

表2 患兒組與對照組節(jié)點(diǎn)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的功能腦區(qū)Tab.2 Functional regions with significantly altered degree in GD patients

FunctionalbrainregionsNodalefficiencyGDpatientsHCstRightmiddlefrontalgyrus0.117±0.0210.133±0.013-2.4565Leftinferiorfrontalgyrus/orbitofrontalgyrus0.121±0.0190.135±0.013-1.8966Leftsuperiorparietalgyrus/inferiorparietalgyrus/precuneus/angulargyrus0.142±0.0200.156±0.013-2.0356 GD:Gaucherdisease;HCs:healthycontrols.

圖2 患兒組和對照組腦功能網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)的分布Fig.2 Three-dimensional view of brain hubs in GD patients and healthy controls

2.3 相關(guān)性分析

所有發(fā)生顯著改變的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩院透髋R床參數(shù)(年齡、發(fā)病年齡、病程、治療時(shí)間)間均未發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)性。

3 討論

3.1 GD患兒的全局屬性分析

本研究顯示戈謝病患兒具有小世界屬性。以往多模態(tài)影像研究及腦電圖[5-6]已經(jīng)證實(shí)人腦網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性，反映人腦具有高效的信息整合和信息傳遞的能力。戈謝病患者不僅具有小世界屬性，而且與健康對照組相比，全局拓?fù)鋵傩跃鶝]有發(fā)生顯著性改變。全局效率和最短路徑長度反映空間上遠(yuǎn)離的腦區(qū)間信息傳遞的效率，表示腦網(wǎng)絡(luò)的全局傳輸能力。局部效率和集聚系數(shù)反映網(wǎng)絡(luò)內(nèi)局部團(tuán)的緊湊程度及其傳遞效率，表示腦網(wǎng)絡(luò)局部信息傳遞能力。小世界屬性具有較高的集聚系數(shù)和較短的路徑長度[7-9]。這些結(jié)果均說明戈謝病患兒腦執(zhí)行腦功能時(shí)整體上并沒有受到損傷，仍穩(wěn)定保持較高的效率。

表4 患兒組和對照組的核心節(jié)點(diǎn)分布Tab.4 Brain hubs in children with GD patients and HCs

3.2 GD患兒的節(jié)點(diǎn)屬性分析

雖然沒有發(fā)現(xiàn)戈謝病患兒的全局屬性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但分析節(jié)點(diǎn)屬性時(shí)，一個腦區(qū)出現(xiàn)節(jié)點(diǎn)度和節(jié)點(diǎn)效率下降、兩個腦區(qū)出現(xiàn)節(jié)點(diǎn)效率下降。同時(shí)本研究顯示，這些發(fā)生節(jié)點(diǎn)屬性下降的腦區(qū)均位于執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，在執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)大腦參加多種高級認(rèn)知活動，如工作記憶、注意、規(guī)劃、推理及行為檢測等中發(fā)揮著重要的控制及管理作用[10]。與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)著重于內(nèi)在的無目標(biāo)思維不同，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)則集中于外部注意依賴性的刺激任務(wù)。執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的部分腦區(qū)節(jié)點(diǎn)屬性的下降，勢必會影響執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能的正常發(fā)揮。以往研究[11-13]已經(jīng)證實(shí)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能障礙存在于多種疾病中，如社交恐懼癥[11]、網(wǎng)絡(luò)游戲障礙[12]、多發(fā)性硬化[13]等。Packman等[14-15]發(fā)現(xiàn)戈謝病成年患者存在不同程度的精神癥狀，如疑病癥、抑郁癥、癔癥、精神衰弱、內(nèi)向性格等，這可能與此類患者執(zhí)行控制功能障礙有關(guān)。因此，可以推測在出現(xiàn)精神癥狀之前，戈謝病患兒已經(jīng)出現(xiàn)局部腦區(qū)功能障礙，從而提示臨床有可能可以進(jìn)行早期干預(yù)。但這種功能障礙與精神癥狀的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步的隨訪研究，這也是筆者下一步的研究計(jì)劃。

3.3 GD患兒的核心節(jié)點(diǎn)分析

核心節(jié)點(diǎn)是指在腦網(wǎng)絡(luò)中和很多腦區(qū)域都有連接的區(qū)域，在腦網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著十分重要的作用。如果核心節(jié)點(diǎn)被攻擊，網(wǎng)絡(luò)處理信息傳遞的效率和穩(wěn)定性都會明顯減弱[16]。本研究表明GD患兒腦功能網(wǎng)絡(luò)大部分核心節(jié)點(diǎn)保持穩(wěn)定，部分核心節(jié)點(diǎn)發(fā)生了重組，丟失的2個核心節(jié)點(diǎn)分別位于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)，新出現(xiàn)的3個核心節(jié)點(diǎn)分別位于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)、視覺空間網(wǎng)絡(luò)。但這些核心節(jié)點(diǎn)的BC值差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在執(zhí)行其功能時(shí)仍具有較高的效率，這種改變被稱為核心節(jié)點(diǎn)的轉(zhuǎn)移，可以認(rèn)為是針對節(jié)點(diǎn)度或節(jié)點(diǎn)效率改變所作的調(diào)整，也可以認(rèn)為這是大腦內(nèi)部對戈謝細(xì)胞浸潤的自適應(yīng)性調(diào)整，目的均是為了保證大腦整體功能的正常執(zhí)行。神經(jīng)病變型GD患者會出現(xiàn)動眼神經(jīng)受侵、眼球運(yùn)動障礙相關(guān)癥狀[1，17]，其中一個新出現(xiàn)的核心節(jié)點(diǎn)位于視覺空間網(wǎng)絡(luò)，盡管本組患者中尚沒有出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀，但可以提示臨床GD患兒腦的視覺空間網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)發(fā)生改變，但究竟這種變化是否與神經(jīng)病變型GD具有直接關(guān)系仍需進(jìn)一步的隨訪證實(shí)。

3.4 本研究不足

本研究尚存在一些不足之處。第一，本研究作為第一次針對戈謝病的靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)研究，研究結(jié)果的真實(shí)性需要進(jìn)一步證實(shí)。第二，本研究中尚未發(fā)現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘母淖兣c臨床資料具有一定的相關(guān)性。首先，這可能與樣本量較小有關(guān)，以后筆者將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究；其次，由于GD作為一種遺傳代謝病，是一種長期慢性疾病，對腦功能的影響可能會是一個逐漸發(fā)展的過程，本研究是針對兒童戈謝病腦功能的研究，病程相對較短，腦功能的改變尚不足以引起與臨床資料的相關(guān)性。

綜上所述，本研究是第一次應(yīng)用圖論的方法分析靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?，研究顯示GD患兒的全局屬性保持穩(wěn)定，僅執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的部分腦區(qū)功能下降，部分核心節(jié)點(diǎn)重組，為GD患兒腦功能損傷提供證據(jù)，為進(jìn)一步探討其神經(jīng)生理機(jī)制提供了新的思路。

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