謝 江 李 菲

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院呼吸與危重癥科，北京 100023)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)表現(xiàn)為夜間反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停，伴低氧血癥，白天嗜睡，未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。本課題組前期的研究[2]顯示OSA與肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism，PE)的發(fā)病有一定的相關(guān)性，主要與OSA相關(guān)的低氧導(dǎo)致的高凝有一定的關(guān)系。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)為不可逆的通氣功能障礙，嚴(yán)重患者出現(xiàn)缺氧和二氧化碳潴留。有研究[3-4]顯示OSA與COPD均與心肺血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加及預(yù)后不良有關(guān)。但是目前尚沒有研究關(guān)注重疊綜合征(OSA合并COPD)是否與PE發(fā)病具有相關(guān)性?？紤]OSA與COPD合并使得夜間缺氧更加嚴(yán)重，高凝和栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。本研究將通過回顧性數(shù)據(jù)，分析重疊綜合征與PE發(fā)病率的相關(guān)性，研究結(jié)果將為PE的防治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 臨床資料

研究以1 939名于2011年1月至2014年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院接受睡眠監(jiān)測的患者作為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往診斷OSA并接受氣道正壓、手術(shù)、口腔矯治器等治療的患者。COPD和PE的診斷由醫(yī)生根據(jù)臨床表現(xiàn)、體征、肺功能、影像學(xué)(肺動(dòng)脈CT造影、肺通氣灌注掃描或者肺動(dòng)脈造影)等確定，并且需符合當(dāng)時(shí)《GOLD頒布的COPD全球策略》[5]和《歐洲肺栓塞診療指南》[6]。同時(shí)罹患OSA與COPD者診斷重疊綜合征。

1.2 睡眠監(jiān)測

采用Embletter 便攜式睡眠呼吸監(jiān)測設(shè)備(美國邦德公司)記錄夜間10點(diǎn)至清晨6點(diǎn)睡眠呼吸事件。安裝導(dǎo)聯(lián)包括：口鼻氣流、呼吸熱敏、經(jīng)皮指端氧飽和度、呼吸感應(yīng)式胸腹運(yùn)動(dòng)體積描記、體位、心電圖監(jiān)測等。采用美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)判讀呼吸事件[7]。計(jì)算呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)，即平均每小時(shí)睡眠中呼吸暫停和低通氣的次數(shù)，并以AHI ≥5/h作為診斷OSA的標(biāo)準(zhǔn)。主要研究者負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的管理和質(zhì)量控制；數(shù)據(jù)庫完成后抽樣10%，以復(fù)習(xí)病例的方式評估數(shù)據(jù)資料的準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)結(jié)合條圖確定連續(xù)變量不符合正態(tài)分布，故以中位數(shù)(四分位間距)表示；分類變量以例數(shù)(百分比)表示。連續(xù)變量比較采用Wilcoxon’s秩和檢驗(yàn)；分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析PE的獨(dú)立相關(guān)因素；矯正的混雜因素包括兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、AHI、睡眠平均氧飽和度(meanSaO2)、高血壓和糖尿病以及性別。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與非重疊綜合征患者(n=1 852)相比，診斷為重疊綜合征的患者(n=87)年齡較大，BMI高；meanSaO2顯著偏低；高血壓、糖尿病患病率高，詳見表1。與單純OSA患者相比，重疊綜合征患者的AHI更高[16(8,34)/hvs19(9,61)/h,P=0.044]，meanSaO2更低[93%(91%, 94%)vs91%(88%, 92%),P<0.001]。

矯正年齡、BMI、AHI、meanSaO2、高血壓、糖尿病和性別等因素后，在多因素Logistic逐步回歸模型中，重疊綜合征患者比非重疊綜合征患者發(fā)生PE的概率高(OR3.78, 95%CI1.28～9.82,P=0.018)。亞組分析顯示，男性患者重疊綜合征與PE的發(fā)病高度相關(guān)(OR5.16, 95%CI1.21～36.01,P=0.025)，而女性患者二者的發(fā)生并沒有顯著相關(guān)性。詳見表2。

在多元Logistic回歸模型中選用Enter法確定的與PE發(fā)生的相關(guān)因素分析結(jié)果。meanSaO2低于總體人群中位數(shù)(93%)與PE的風(fēng)險(xiǎn)度增加相關(guān)(OR2.82, 95%CI1.27～6.61,P=0.011)。高血壓病也與PE的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(OR4.05, 95%CI1.43～14.58,P=0.007)。年齡、AHI、BMI作為連續(xù)變量，與PE發(fā)生的相關(guān)性未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表1 1 939名研究對象的基本特征Tab.1 Clinic characteristics of 1 939 patients for investigation [M(P25，P75),n(%)]

表2 重疊綜合征與非重疊綜合征患者肺栓塞危險(xiǎn)度比較Tab.2 Odds of pulmonary embolism in patients with versus without overlap syndrome

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是同時(shí)罹患COPD與OSA的重疊綜合征患者發(fā)生PE概率顯著升高，尤其是男性患者。重疊綜合征患者夜間血氧飽和度偏低，可能與血液高凝和栓塞性疾病概率增高有關(guān)。本研究提示重疊綜合征可能應(yīng)該被納入PE等栓塞性疾病的重要相關(guān)因素，需要有研究證實(shí)對重疊綜合癥的積極干預(yù)是否可降低PE發(fā)生和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

表3 PE發(fā)病的相關(guān)因素分析Tab.3 Factors associated with PE prevalence

OSA作為心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素已經(jīng)被公認(rèn)[1]。近年來，有數(shù)個(gè)研究[8-10]開始關(guān)注OSA與PE發(fā)病的潛在關(guān)系。OSA導(dǎo)致PE高發(fā)的具體機(jī)制尚不清楚，筆者此前的研究[11]顯示OSA患者存在高凝，需要較大劑量的華法林維持抗凝指標(biāo)于正常范圍，而部分OSA患者停止抗凝后，迅速恢復(fù)高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)PE的復(fù)發(fā)。筆者推測，高凝可能是OSA患者發(fā)生PE的重要致病因素，而間歇缺氧顯然是高凝的原因。重疊綜合征患者與單純的OSA患者相比，同時(shí)存在上氣道和下氣道的阻塞[12]。另外，由于胸內(nèi)過度充氣、呼吸機(jī)疲勞，肺通氣驅(qū)動(dòng)力下降，這些患者低氧血癥和高碳酸血癥發(fā)生率可能更高。值得注意的是，OSA與COPD的致病基礎(chǔ)存在相似，也有不同。例如同樣是缺氧，OSA導(dǎo)致間歇性夜間低氧血癥，COPD導(dǎo)致持續(xù)低氧伴二氧化碳潴留。因此COPD與OSA可能通過不同的機(jī)制達(dá)到協(xié)同的致病效應(yīng)。正如本研究所顯示，重疊綜合征患者比單純OSA人群的低氧血癥更嚴(yán)重，而后者在本研究中，是與PE的發(fā)生關(guān)系最密切的因素。綜上所述，重疊綜合征患者出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥、高凝狀態(tài)，從而加劇栓塞性疾病發(fā)生的概率。

雖然PE在男性患者的發(fā)病率低于女性，但是重疊綜合征與PE發(fā)病的密切關(guān)系在男性患者尤其顯著，而在同時(shí)期的女性研究對象并未顯示顯著相關(guān)。這一現(xiàn)象的具體原因本文結(jié)果尚不能解釋而需要更多的研究來闡述。但是考慮重疊綜合征(或者COPD與OSA各自的)的男性患者發(fā)病率很高，其與PE等心肺血管疾病的關(guān)系尤其值得高度關(guān)注。

持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)是OSA治療的主要手段；而考慮COPD患者存在低通氣，雙水平呼吸機(jī)既改善肺通氣，又能解除氣道梗阻，因此是重疊綜合征治療的合理選擇，尤其是二氧化碳潴留的患者。盡管新近發(fā)表的睡眠呼吸暫停心血管事件(sleep apnea cardiovascular endpoints， SAVE)研究[13]質(zhì)疑CPAP治療對于心血管疾病患者預(yù)后的改善作用，但是該研究排除了嚴(yán)重低氧的OSA患者。需要關(guān)注，對于合并嚴(yán)重低氧血癥的重疊綜合征患者，氣道正壓治療是否降低高凝狀態(tài)，從而減少PE等栓塞性疾病的發(fā)生及再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。有趣的是，在本課題組此前的研究中[2]，OSA患者需要大劑量的抗凝藥華法林維持凝血指標(biāo)在治療范圍內(nèi)。氣道正壓治療后的重疊綜合征患者缺氧改善，高凝狀態(tài)亦被糾正，因此有可能需要減少常規(guī)華法林劑量，從而降低出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究收集了數(shù)量較多臨床和睡眠醫(yī)學(xué)資料。睡眠監(jiān)測結(jié)果均由與本研究沒有關(guān)系的睡眠技師判讀，結(jié)果較為客觀。本研究最主要的缺陷在于回顧性研究只能提供相關(guān)性的結(jié)論，而不能推導(dǎo)出重疊綜合征導(dǎo)致PE的發(fā)生。另外，由于缺乏COPD的分級(jí)，無法實(shí)施更詳細(xì)的亞組分析。同時(shí)COPD的診斷完全取決于臨床醫(yī)師，因此回顧性的研究可能漏診部分COPD患者。

綜上所述，本研究證實(shí)重疊綜合征與PE的發(fā)生存在顯著的相關(guān)。尤其是男性重疊綜合征患者發(fā)生PE的概率較高。因此重疊綜合征應(yīng)該得到臨床更多的重視。下一步的研究應(yīng)關(guān)注氣道正壓治療是否降低PE等栓塞性疾病的發(fā)生及停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

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