王 婧，陳麗萌

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：268-278

原發(fā)干燥綜合征是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病[1]，其病理基礎(chǔ)是自身免疫性上皮炎，表現(xiàn)為導(dǎo)管周圍的灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，主要累及唾液腺、淚腺等外分泌腺體，也可導(dǎo)致腎小管、肺細(xì)支氣管和肝臟小膽管等內(nèi)臟上皮組織炎癥損傷[2]。腎臟是干燥綜合征的重要靶器官之一，腎臟損害呈現(xiàn)非特異性，腎小管間質(zhì)和腎小球均可受累[3- 4]。本文主要綜述近年原發(fā)干燥綜合征腎臟損害臨床病理特點(diǎn)及治療的進(jìn)展。

原發(fā)干燥綜合征腎臟受累的概況

干燥綜合征腎臟受累發(fā)生率差異較大，文獻(xiàn)報(bào)道在0.3%～33.5%[5- 16]，而且具有較顯著的地區(qū)差異(表1)[5- 23]。根據(jù)美國(guó)Mayo診所的資料，1967至2007年診斷原發(fā)干燥綜合征患者7276例，其中24例因顯著腎臟受累接受腎穿刺活檢，僅占0.3%[11]。大多數(shù)歐洲的資料提示其發(fā)生率為5%～14%[6- 10，15- 17]，干燥綜合征腎損害以小管間質(zhì)受累為主，大多起病隱匿，部分患者早期臨床癥狀不明顯。在前瞻性研究中，通過(guò)腎小管功能實(shí)驗(yàn)?zāi)芎Y查出更多早期亞臨床患者，腎損害發(fā)生率較回顧性研究高[3]。Gouels等[15]將有臨床意義的腎臟損害定義為：禁水試驗(yàn)后尿比重<1.010且尿pH>7，持續(xù)半年以上，伴或不伴低鉀；腎結(jié)石或腎鈣化；除外其他原因的Fanconi綜合征；血肌酐>1.6 mg/dl或肌酐清除率<50 ml/(min·1.73 m2)；尿蛋白>0.5 g/24 h，持續(xù)3個(gè)月以上；活動(dòng)性尿沉渣(>10紅細(xì)胞/高倍視野或紅細(xì)胞管型)；腎活檢證實(shí)為腎小球腎炎和/或間質(zhì)性腎炎；其回顧性研究中715例患者的腎損害發(fā)生率為4.9%。Both等[20]隨機(jī)選取57例原發(fā)干燥綜合征患者進(jìn)行氯化銨負(fù)荷實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)完全遠(yuǎn)端腎小管酸中毒(血碳酸氫根<21 mmol/L，血陰離子間隙正常，伴有尿陰離子間隙陽(yáng)性和尿酸化功能不全，并且除外藥物、高鈣血癥等其他原因)比例僅5%，但不完全遠(yuǎn)端腎小管酸中毒(血碳酸氫根正常，氯化銨負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性)的比例則高達(dá)25%。

而在住院患者中，因?yàn)樽≡旱倪x擇性偏倚，腎臟受累的比例明顯升高，北京協(xié)和醫(yī)院Lin等[12]2010年報(bào)道1985至2006年住院患者中，臨床診斷為原發(fā)干燥綜合征腎臟受累的患者比例高達(dá)33.5%(192/573)，其中行腎穿刺活檢的患者64例，占11.2%。另有研究顯示，1993至2015年2770例原發(fā)干燥綜合征住院患者中，臨床表現(xiàn)為腎臟明顯受累的患者比例降低21.0%(583/2770)，接受腎穿刺活檢的比例為5.7%[24]。過(guò)去10年收治患者增加，腎穿刺活檢指征的變化可能是重要的原因之一。同時(shí)，住院患者腎損害的發(fā)生率與所住科室有密切關(guān)系，但這在各項(xiàng)研究中都少有涉及，可能帶來(lái)偏倚。

干燥綜合征腎小管間質(zhì)損害

干燥綜合征腎臟受累以腎小管間質(zhì)為主，因干燥綜合征腎臟嚴(yán)重受累而接受腎穿刺活檢患者中，間質(zhì)受累比例最高的是上海瑞金醫(yī)院，達(dá)到80.5%[25]，其次是美國(guó)梅奧診所，為71.0%[11]，而北京協(xié)和醫(yī)院2010年報(bào)道的比例為33.0%[12]，筆者最新的研究為41.8%[24]。患者腎臟病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)單核細(xì)胞、T/B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的灶性浸潤(rùn)，伴有不同程度腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化[8]。大多數(shù)患者起病隱匿、進(jìn)展緩慢，逐漸出現(xiàn)腎功能損傷甚至終末期腎病[11，15]，但也有少數(shù)病例以急性間質(zhì)性腎炎起病[11，26- 27]。隨著病情進(jìn)展，多出現(xiàn)小分子蛋白尿、腎小管酸中毒和電解質(zhì)紊亂，根據(jù)腎小管受累部位不同，分為遠(yuǎn)端、近端小管和集合管受累，此外，臨床上也常表現(xiàn)為多部位同時(shí)受累，如混合性腎小管酸中毒。

遠(yuǎn)端腎小管酸中毒干燥綜合征導(dǎo)致的腎小管酸中毒以遠(yuǎn)端腎小管酸中毒(distal renal tubule acidosis，dRTA)更為多見(jiàn)[11，15，28]。dRTA的病因是腎皮質(zhì)集合管α閏細(xì)胞分泌H+功能障礙，酸化尿液能力降低。集合管主細(xì)胞的ENaC重吸收管腔中Na+，使得膜外呈負(fù)電位，在電位差驅(qū)動(dòng)下，與之相鄰的α閏細(xì)胞內(nèi)Ⅱ型碳酸酐酶解離出游離H+，并通過(guò)管腔側(cè)質(zhì)子泵泵出。根據(jù)病變程度可以將dRTA分為完全型和不完全型兩類[28- 29]。完全型dRTA表現(xiàn)為陰離子間隙正常的代謝性酸中毒，尿液pH>5.3；不完全型dRTA的患者血碳酸氫根水平正常，但在酸負(fù)荷條件下仍不能有效酸化尿液[30]。臨床上通常用氯化銨負(fù)荷實(shí)驗(yàn)[31]或呋塞米-氟氫可的松實(shí)驗(yàn)[32]診斷不完全型dRTA。dRTA的臨床表現(xiàn)主要包括代謝性酸中毒、低鉀血癥、骨質(zhì)疏松和骨鈣質(zhì)沉著誘發(fā)的腎鈣化和腎結(jié)石形成等。幾項(xiàng)前瞻性研究提示干燥綜合征患者發(fā)生dRTA的比例在5%～23%[6，8，19]，大多數(shù)表現(xiàn)隱匿，僅為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，但也有少數(shù)臨床癥狀明顯，出現(xiàn)肌無(wú)力[33]、周期性軟癱[34]和骨軟化癥[35]。干燥綜合征發(fā)生dRTA的影響因素還不明確。1999年，一項(xiàng)對(duì)78例原發(fā)干燥綜合征患者的橫斷面研究顯示發(fā)生合并dRTA組病程更長(zhǎng)，血β2微球蛋白水平高，出現(xiàn)蛋白尿和高血壓的比例較高[36]；而一項(xiàng)近期研究則提示發(fā)生dRTA的患者中血清抗La抗體/B型干燥綜合征抗體陽(yáng)性的比例更高[20]。

也有干燥綜合征導(dǎo)致繼發(fā)性Gitelman綜合征的報(bào)道。Gitelman綜合征是常染色體隱性遺傳病，由SLC12A3基因突變導(dǎo)致其編碼的遠(yuǎn)曲腎小管上鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Na-Cl cotransporter，NCC)失活，導(dǎo)致腎小管髓袢升支粗段鹽重吸收能力喪失或重度降低，表現(xiàn)為低血鉀、低血鎂、代謝性堿中毒、低尿鈣和腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(tǒng)活化[20]，但血壓正常或偏低。繼發(fā)Gitelman綜合征的本質(zhì)是非遺傳性的遠(yuǎn)端小管NCC結(jié)構(gòu)和功能異常，目前報(bào)道的7例患者中[37- 40]，2例行腎活檢，1例表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎[39]、1例為膜性腎病伴輕度腎小管間質(zhì)損害[38]。免疫組織化學(xué)法觀察到腎組織NCC表達(dá)下降，從外周血提取DNA進(jìn)行遺傳分析提示無(wú)SLC12A3變異，但在血清中能夠檢測(cè)出可與小鼠鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)子蛋白相結(jié)合的自身抗體[38]，提示干燥綜合征累及NCC是導(dǎo)致其繼發(fā)性功能障礙的原因。

腎性尿崩癥腎性尿崩癥的病因是遠(yuǎn)端小管或集合管濃縮功能障礙，可能與主細(xì)胞管腔側(cè)水通道蛋白或者基底側(cè)的抗利尿激素受體功能受損有關(guān)[41]?；颊叩闹饕R床表現(xiàn)是多飲、多尿和夜尿增多，但大多癥狀較輕，需要行限水實(shí)驗(yàn)診斷[28]。幾項(xiàng)較大樣本的臨床研究提示干燥綜合征腎臟濃縮功能障礙的發(fā)生率為16%～28%[6，8，19](表1)，而在合并腎臟受累患者中的發(fā)生率可以高達(dá)81.9%[25]。集合管濃縮功能障礙可能是干燥綜合征腎臟損害的最早期表現(xiàn)，甚至可能出現(xiàn)在口眼干癥狀之前[8，25]。此外，有研究顯示濃縮功能障礙和腎小管酸中毒較少同時(shí)發(fā)生，提示二者發(fā)病機(jī)制可能是相互獨(dú)立的過(guò)程[19]。

干燥綜合征腎小球受累

干燥綜合征累及腎小球相對(duì)少見(jiàn)?？赡苡捎谀I活檢病例選擇不同，各中心比例存在差異，如美國(guó)Mayo診所為29%[11]，歐洲為16.6%～48.6%[15，61]，國(guó)內(nèi)上海瑞金醫(yī)院為19.5%[25]，北京協(xié)和醫(yī)院2010年報(bào)道為35.9%[12]，筆者最近的資料為58.2%[24]。病理類型方面，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道首位是繼發(fā)于冷球蛋白血癥的膜增性腎小球腎炎，占干燥綜合征接受腎活檢患者總數(shù)的8%～30%[3]，該類型在我國(guó)的比例較低，上海瑞金醫(yī)院的數(shù)據(jù)是4.9%[24]。其病理機(jī)制主要由免疫復(fù)合物介導(dǎo)，自身免疫炎癥反應(yīng)破壞上皮細(xì)胞，導(dǎo)致自身抗原暴露，持續(xù)過(guò)度活化的B細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體，二者結(jié)合形成免疫復(fù)合物并進(jìn)入外周循環(huán)，與腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，并募集更多的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)系膜區(qū)和內(nèi)皮下的炎癥損傷和修復(fù)[62]。系膜細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)增加導(dǎo)致腎小球基底膜增厚形成“雙軌征”，與毛細(xì)血管內(nèi)冷球蛋白形成的血栓樣沉積同為其標(biāo)志性的病理特征[63]，沉積的免疫球蛋白主要是可冷沉淀的單克隆IgMκ型類風(fēng)濕因子，以及多克隆的IgG和IgA。干燥綜合征腎小球損害的其他病理類型還包括膜性腎病(2.4%～15.6%)、IgA腎病(7.3%～21.0%)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(1.5%～8.0%)、微小病變腎病(4.0%)、分類不明的增生性腎小球腎炎和偶發(fā)的新月體性腎炎[3]。此外，少數(shù)情況下干燥綜合征與抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎腎臟損害也可合并存在，目前文獻(xiàn)報(bào)道11例，均為抗髓過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性，表現(xiàn)為鏡下血尿、蛋白尿(0.5～6.5 g/24 h)和急性腎功能損傷，病理可見(jiàn)毛細(xì)血管外增生性病變且免疫熒光染色陰性[64]。但腎小球損害的具體發(fā)病機(jī)制并不清楚，而IgA腎病與膜性腎病在我國(guó)占原發(fā)腎小球疾病的比例較高，干燥綜合征與這些病理類型是合并存在亦或存在因果關(guān)系，還有待探究。與間質(zhì)小管損害相比，腎小球受累的患者干燥綜合征病程更長(zhǎng)，血C3降低及發(fā)生冷球蛋白血癥更多見(jiàn)，出現(xiàn)蛋白尿和活動(dòng)性尿沉渣的比例也更高；但在多系統(tǒng)受累程度、自身抗體陽(yáng)性比例、類風(fēng)濕因子和高球蛋白血癥等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腎臟生存率更高[15]。

干燥綜合征腎損害的治療

目前，干燥綜合征腎臟損害的治療方案還缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，大多根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)[4]，對(duì)于腎功能損害和大量蛋白尿的患者治療較為積極，糖皮質(zhì)激素是首選的治療，通常起始劑量0.8～1 mg/(kg·d)(換算為潑尼松劑量)，大部分患者同時(shí)聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療[15]。也有報(bào)道中等劑量糖皮質(zhì)激素[0.5～0.75 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)孢菌素或硫唑嘌呤的治療方案。其中，環(huán)孢菌素作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，除了選擇性抑制T淋巴細(xì)胞活化外，還可以通過(guò)促進(jìn)足細(xì)胞骨架穩(wěn)定性恢復(fù)的非免疫機(jī)制促使腎病綜合征緩解[62]，對(duì)腎小管間質(zhì)損傷較輕的患者具有降低尿蛋白作用。近年還有抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)為代表的B細(xì)胞清除靶向治療的嘗試[11，15]。多數(shù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制治療反應(yīng)較好，例如Kidder等[61]報(bào)道25例接受腎活檢的患者中，60%使用糖皮質(zhì)激素，32%聯(lián)合使用免疫抑制劑，隨訪3年的總體生存率為88%，腎臟生存率為93%，腎臟病變達(dá)到完全緩解(尿沉渣檢查和血肌酐均正常)的比例為54%。Evans等[65]報(bào)道12例腎小管間質(zhì)受累病例，均使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯治療，觀察到患者腎功能顯著改善，血IgG水平明顯降低。利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，既往在干燥綜合征中主要針對(duì)進(jìn)展為B細(xì)胞淋巴瘤的病例[65]，近年來(lái)其在系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損害、原發(fā)膜性腎病的成功應(yīng)用而廣受關(guān)注，已有將其用于干燥綜合征多系統(tǒng)受累的嘗試。臨床研究結(jié)果提示，它對(duì)干燥綜合征合并冷球蛋白血癥引起血管炎并導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的效果較好[65- 66]，治療3個(gè)月后有效率可達(dá)90%[67]。法國(guó)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，6例原發(fā)干燥綜合征合并腎間質(zhì)損害的患者接受利妥昔單抗治療，5例達(dá)到完全緩解[68]。而對(duì)于僅表現(xiàn)為低鉀血癥或代謝性酸中毒的患者，通常采用補(bǔ)鉀和糾正酸中毒等對(duì)癥治療方案。

綜上，干燥綜合征是以自身免疫性上皮炎為病理基礎(chǔ)的疾病，腎臟是重要受累靶器官之一，腎小管間質(zhì)病變較為多見(jiàn)，腎小球病變也并不少見(jiàn)。部分起病隱匿，必要時(shí)需行腎小管功能實(shí)驗(yàn)等檢查發(fā)現(xiàn)早期患者。目前影響腎臟預(yù)后的因素還不明確，尚需更大病例數(shù)、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的臨床研究。此外，還需要進(jìn)一步探究腎臟局部免疫反應(yīng)激活與上皮細(xì)胞損傷間的病理機(jī)制，尋找其中發(fā)揮關(guān)鍵性作用的分子或炎癥介質(zhì)，為靶向治療提供潛在的干預(yù)位點(diǎn)。

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