劉 東，錢海峰

湖州市中心醫(yī)院放射科，浙江湖州 313000

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：256-263

肝臟是結(jié)腸癌最常見的轉(zhuǎn)移器官，35%以上結(jié)腸癌患者在確診時已經(jīng)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，另有約25%患者原發(fā)病灶切除后出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移[1]，目前治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤主要以全身化療為主，而全身化療僅對部分患者有效，個體化治療是提高療效的有效方法[2]。實體腫瘤療效評價標準基于腫瘤形態(tài)學評估肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效，但單純的形態(tài)學評價標準不能及時、準確地反映腫瘤血流灌注及壞死等的改變，也不能早期預測腫瘤化療的療效[3- 4]。多種磁共振功能成像技術可以提供定量、多參數(shù)數(shù)據(jù)早期反映病變組織代謝、腫瘤微血管和微環(huán)境的信息變化[5- 8]，動態(tài)對比增強磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)就是其中之一，它通過動態(tài)監(jiān)測對比劑在體內(nèi)的吸收、代謝等藥代動力學過程獲得定量的滲透性參數(shù)，在細胞分子功能水平反映組織血管分布、血流灌注等生理信息的作用[9- 10]。因此，本研究旨在探討3.0T磁共振滲透性參數(shù)在早期監(jiān)測肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效及其敏感性的價值，為臨床實施個體化化療方案提供理論依據(jù)。

對象和方法

對象選取2015年7月至2017年8月浙江大學湖州醫(yī)院臨床多學科綜合治療協(xié)作組模式診斷為直結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤擬聯(lián)合化療行磁共振檢查的患者28例，其中男15例、女13例，年齡37～77歲，平均 (57.1±9.8)歲。所有患者均經(jīng)手術病理證實為直結(jié)腸癌，腫瘤T分期：T2期4例、T3期11例、T4期13例。納入標準：(1)原發(fā)腫瘤為直結(jié)腸癌，經(jīng)病理或臨床隨訪證實為肝轉(zhuǎn)移瘤；(2)轉(zhuǎn)移瘤靶病灶最大徑大于1 cm。排除標準：(1)影像學檢查發(fā)現(xiàn)有肝硬化、肝癌等肝臟原發(fā)腫瘤；(2)磁共振檢查禁忌證；(3)DCE-MRI偽影較多，圖像質(zhì)量不能滿足臨床診斷。32例患者參加本研究，經(jīng)穿刺活檢病理證實24例，隨訪證實8例，總共臨床診斷轉(zhuǎn)移瘤236個病灶，其中肝左葉84個、右葉152個；病灶最大徑0.4～5.2 cm，其中最大徑大于1 cm的病灶數(shù)為92個；其中1例患者自動退出本研究、1例患者未進行化療第1周期后磁共振檢查、2例圖像偽影不能滿足臨床診斷，最終28例患者納入本研究。聯(lián)合化療方案：FOLFOX6方案(奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶)+貝伐單抗，14 d后重復治療，共6個療程。所有患者均在化療前1周內(nèi)和化療第1周期結(jié)束后、化療結(jié)束后1周內(nèi)進行磁共振檢查，檢查前均簽署知情同意書。

檢查方法采用美國GE公司Discovery MR 750 3.0T超導型磁共振儀，以32通道體部專用線圈進行掃描。掃描方位及序列包括：(1)自旋回波 T1加權像橫斷位：重復時間(repetition time，TR) 500 ms、回波時間 (echo time，TE) 20 ms，矩陣256×256，激勵次數(shù)為2；(2)快速自旋回波 T2加權像橫斷位及冠狀位：TR 3500 ms、TE 90 ms，矩陣256×256，激勵次數(shù)為2，回波鏈長度為12；(3)多翻轉(zhuǎn)角的T1蒙片：TR 3.2 ms、TE 1.5 ms，矩陣256×160，層厚4.0 mm，視野36 cm×36 cm，翻轉(zhuǎn)角：3°、6°、9°、12°、15°；(4)T1加權動態(tài)對比增強掃描序列：翻轉(zhuǎn)角：15°，其余參數(shù)同多翻轉(zhuǎn)角的T1蒙片掃描。單次掃描時間8 s，共40期，動態(tài)對比增強掃描時間共320 s，在第2個動態(tài)增強時相結(jié)束后，采用高壓注射器同步靜脈注射小分子量釓雙胺對比劑歐乃影(Omniscan，GE Healthcare)，注射速率2.5 ml/s，注射劑量0.1 mmol/kg，并以相同速率注射生理鹽水15 ml沖洗導管。

療效評價參照2009年WHO公布的實體腫瘤療效評價標準進行總體療效評價，包括：(1)完全緩解：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；(2)部分緩解：靶病灶最大徑之和減少≥30%；(3)疾病進展：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。新病灶包括新出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤和原來最大徑小于1 cm，化療期間明顯增大的病灶；(4)疾病穩(wěn)定：靶病灶最大徑之和縮小未達到部分緩解，或增加未達到疾病進展。分組標準：結(jié)合實體腫瘤療效評價標準和臨床腫瘤標志物癌胚抗原、癌抗原199(CA19- 9)和甲胎蛋白的實驗室檢查結(jié)果分為高敏感組和低敏感組。高敏感組需同時滿足下列2個條件：(1)靶病灶為完全緩解或部分緩解；(2)療效確認：腫瘤標志物為陰性，4周后復查結(jié)果仍為陰性。低敏感組滿足下列條件之一：(1)靶病灶為疾病進展；(2)靶病灶為疾病穩(wěn)定，療效確認：腫瘤標志物陽性或6周后復查進行性增高。

結(jié) 果

化療前后兩組靶病灶形態(tài)學指標的變化按照療效評價標準，28例肝轉(zhuǎn)移瘤化療結(jié)束后，12例納入高敏感組，總共靶病灶29個(均為部分緩解)，16例納入低敏感組，總共靶病灶35個(包括9例疾病進展21個、7例疾病穩(wěn)定14個)。兩組靶病灶的LD0、LD1值組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.284，P=0.777；t=0.339，P=0.735)；同時化療第1周期后，兩組靶病灶均無形態(tài)學改變，LD0、LD1值在化療前后的組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.299,P=0.766;t=0.305,P=0.305)(表1)。

表 1 高敏感組和低敏感組最大徑的比較(- ±s)Table 1 Comparison of maximal diameters compared between the hypersensitivity and hyposensitivity groups (- ±s)

間比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)(表2)。

圈為感興趣區(qū)

Circle represents region of interest

圈為感興趣區(qū)

Circle represents region of interest

表 2 高敏感組和低敏感組靶病灶動態(tài)對比增強磁共振成像滲透性參數(shù)的比較(- ±s)Table 2 Comparisons of permeability parameters of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging between the hypersensitivity and hyposensitivity groups (- ±s)

討 論

磁共振的多序列、多模態(tài)成像技術在近年來被應用于監(jiān)測肝臟腫瘤經(jīng)肝動脈化學栓塞術、放化療療效的評估[2- 7，12]，其中DCE-MRI通過對比劑注入血管前、血管中及血管后連續(xù)掃描靶病灶，反映出小分子對比劑在腫瘤不成熟新生血管向血管外細胞外間隙(extravascular-extracellular space，EES)的滲透情況[3，13]，得到對比劑在血管內(nèi)和EES的分布信息，獲得藥物代謝動力學參數(shù)，進一步擬合出對比劑在靶病灶的時間濃度變化曲線，得到靶病灶的滲透性參數(shù)。因此，本研究主要利用DCE-MRI滲透性參數(shù)在肝轉(zhuǎn)移瘤靶病灶化療敏感性預判和早期監(jiān)測滲透性參數(shù)的變化。

Ve值代表對比劑在EES內(nèi)的分布容積分數(shù)，反映EES的大小。有研究認為在腫瘤治療后腫瘤細胞減少，細胞密度減低，造成EES的增寬，Ve值增加[14]。本研究化療第1周期后高敏感組與低敏感組的Ve1值無變化，但組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學意義，這可能是由于在化療早期，部分腫瘤細胞凋亡早期出現(xiàn)細胞腫脹，無法使EES出現(xiàn)明顯改變。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究的樣本量偏少，同時DCE-MRI由于目前尚無統(tǒng)一的技術標準和模型選擇，因此無法得到該模型下大樣本數(shù)據(jù)，結(jié)果還需大樣本來證實；第二，部分肝轉(zhuǎn)移瘤病例是臨床隨訪證實的，對統(tǒng)計結(jié)果可能存在偏倚，需對照病理結(jié)果分析滲透性參數(shù)；第三，雖然化療前高敏感組和低敏感組的Ktrans值有差異，但兩組病例中存在一定的重疊，因此結(jié)合其他磁共振檢查序列如擴散加權成像等可以更好地預測化療療效。最后，不同機型和掃描條件(患者心臟每搏輸出量、注射方法等)均可造成DCE-MRI結(jié)果的穩(wěn)定性、可重復性的減低。

綜上，磁共振動態(tài)對比增強的滲透性參數(shù)有助于早期預測直結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效，其中Ktrans值可作為治療前化療敏感性的監(jiān)測指標。

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