陸佳，姚福生,徐海濤

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院血液科，安徽 安慶 246003)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞的髓系克隆性疾病，其根本病變是克隆性造血干細(xì)胞發(fā)育異常。臨床上表現(xiàn)為骨髓病態(tài)造血，外周血中各系血細(xì)胞顯著減少，容易演變?yōu)榧毙运柘蛋籽?AML)。近年來，隨著對(duì)MDS生物學(xué)研究的深入，國(guó)內(nèi)外多采用地西他濱等去甲基化藥物治療MDS，降低中高危MDS患者向 AML 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，改善生活質(zhì)量，減少輸血依賴。但是，由于MDS多發(fā)于60歲以上老年人群，這部分人群在接受常規(guī)劑量地西他濱治療時(shí)，常因發(fā)生出血、感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)，導(dǎo)致預(yù)定療程無法完成，對(duì)治療效果產(chǎn)生嚴(yán)重影響。因此，我們探究能否在保證療效的基礎(chǔ)上，通過減少地西他濱劑量、改進(jìn)給藥方式，盡量減少不良反應(yīng)，提高患者的耐受性和依從性[1]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)為安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院2015年1月至2016年12月確診及治療的中高危MDS和AML患者 。根據(jù)WHO2008標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型診斷，11例患者中，男性8例，女性3例，中位年齡59(14～81)歲；MDS-RA 1例，MDS-RCMD 4例，MDS-RAEBI 1例，MDS-RAEBⅡ 3例，MDS-RARS 1例，AML 1例。11例骨髓染色體核型中7例正常核型，1例+8 ，1例-Y+X，2例復(fù)雜核型。見表1。

1.2 治療方法

11例患者中我們采取中危-Ⅰ組選用單藥地西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：150902、160515)治療，中危-Ⅱ組和高危組患者及AML患者采取地西他濱聯(lián)合化療方案。具體為6例中危-Ⅰ組MDS患者接受地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，皮下，每天1次，連用5～6 d為一個(gè)療程的治療方案；2例中危-Ⅱ組和1例高危組MDS接受地西他濱聯(lián)合半程CAG方案，具體為地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，d1～5，阿克拉霉素20 mg·d-1，隔天1次，d3～6,阿糖胞苷30 mg·d-1，d3～9，粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg·d-1，d3～9(當(dāng)外周血白細(xì)胞>20×109L-1時(shí)暫停注射)；1例高?；颊卟捎玫匚魉麨I聯(lián)合HA方案，具體為地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，d1～6，高三尖杉酯堿 1 mg·d-1，d6～11，阿糖胞苷30 mg·d-1，d6～11；1例AML患者接受地西他濱聯(lián)合DA方案，具體為地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，d1～5，柔紅霉素60 mg·d-1，d1～3，阿糖胞苷150 mg·d-1，d1～7。1個(gè)月后重復(fù)1周期，2周期后評(píng)價(jià)療效。根據(jù)患者治療期間血常規(guī)變化情況,適當(dāng)輸注單采血小板及懸浮紅細(xì)胞，如果中性粒細(xì)胞小于0.5×109L-1,就給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療。每2個(gè)療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效，通過電話及患者返院復(fù)查對(duì)11例進(jìn)行隨訪。截止2016年12月，中位隨訪時(shí)間6個(gè)月，10例存活，1例死亡。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

MDS療效評(píng)估參考國(guó)際工作組(IWG)療效標(biāo)準(zhǔn)[2]將完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和血液學(xué)改善(HI)作為有效病例?？傆行?DRR)=(CR+PR+HI)/總例數(shù)×100%。11例患者中，CR 3例，PR 4例，HI 1例，無進(jìn)展(SD)2例，死亡1例。ORR為72.7%，緩解率為27.3%。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1血液學(xué)毒性 11例患者在治療過程中有6例出現(xiàn)不同程度的血液學(xué)毒性。其中，3例出現(xiàn)Ⅱ級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，3例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)。血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率54.5%。

2.2.2感染 11例患者中肺部感染3例，其中2例予以抗感染、皮下注射G-CSF,輸注紅細(xì)胞及血小板等治療后好轉(zhuǎn)，1例因肺部感染死亡。感染發(fā)生率27.3%。

2.2.3其他不良反應(yīng) 本研究所有患者均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)消化道出血，予以輸注血小板，抑酸對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。1例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。出血發(fā)生率18.1%。

表1 11例MDS的臨床資料

注：MDS為骨髓增生異常綜合征；IPSS為國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)；CR為完全緩解；PR為部分緩解；HI為血液學(xué)改善；SD為疾病進(jìn)展；Dead為死亡。DAC為地西他濱，MDS-RA為難治性貧血，MDS-RARS難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞，MDS-RCMD為難治性貧血伴多系發(fā)育異常，MDS-RAEBⅠ為難治性貧血伴原始細(xì)胞過多Ⅰ,MDS-RAEBⅡ?yàn)殡y治性貧血伴原始細(xì)胞過多Ⅱ。

3 討論

MDS是一種克隆性疾病,具有異質(zhì)性，是因造血髓系干細(xì)胞、祖細(xì)胞或者多功能干細(xì)胞發(fā)生損傷而致的[3]。MDS患者一般以中老年人居多，因年齡偏高、免疫力低下、臟器功能不全等因素，難以承受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量化療或造血干細(xì)胞移植[4-5]。如今MDS患者的治療還沒有標(biāo)準(zhǔn)的方案，我們需要尋找一種能夠改善造血、提高患者生活質(zhì)量而且安全有效的治療方法[6-7]。

地西他濱屬于DNA抗甲基化藥物[8],使用超小劑量能使抑癌基因的正常去甲基化狀態(tài)恢復(fù)，激活失活的抑癌基因的活性，促進(jìn)細(xì)胞的正常分化和凋亡，但是如果高劑量使用時(shí)則會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[9]。CAG方案中阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝藥物，能夠干擾細(xì)胞增殖，有效抑制DNA的合成，其主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病[9]。G-CSF能促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖，增加其對(duì)細(xì)胞周期依賴性藥物的敏感性[10]。

地西他濱適宜用于國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)評(píng)分為中高危的MDS、復(fù)發(fā)難治性白血病、MDS轉(zhuǎn)化的AML及老年白血病患者[11-12]，有研究結(jié)果表明，使用地西他濱治療在低中危MDS患者中也獲得了較好的療效[13]，運(yùn)用地西他濱可延長(zhǎng)MDS患者向白血病轉(zhuǎn)化及死亡的中位時(shí)間，改善預(yù)后[14]。特別對(duì)于那些不能耐受高強(qiáng)度化療的中高危老年患者，這些治療方法能夠降低輸血依賴，促進(jìn)病情穩(wěn)定。

2006年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)地西他濱可用于治療MDS，推薦劑量15 mg·m-2，每18 h一次，持續(xù)3 d，治療病死率高。Steensma等[11]在ADOPT研究中采用20 mg·m-2，持續(xù)5 d，總有效率67.1%,血液學(xué)不良反應(yīng)率70.9%，99例患者中有6例因?yàn)槭褂玫匚魉麨I死亡，死亡率6%，結(jié)果仍不滿意。國(guó)內(nèi)臨床推薦劑量20 mg·m-2，持續(xù)5 d，為了能降低藥物不良反應(yīng)，我國(guó)某些學(xué)者如劉真真等[15]使用地西他濱20 mg·m-2，持續(xù)3 d，通過減低劑量來治療MDS，取得一定效果，但不良反應(yīng)發(fā)生率65%，仍然較高。因此，至今仍未找到地西他濱的最佳治療方案。我們?cè)诒敬?1例中高危MDS患者及AML患者治療中，改良地西他濱使用方法，減少地西他濱的劑量，即地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，聯(lián)合或不聯(lián)合化療方案，結(jié)果顯示總有效率72.7%，緩解率27.5%，11例患者中，6例出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)，血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率54.5%。3例出現(xiàn)肺部感染，感染發(fā)生率27.3%。1例出現(xiàn)消化道出血，出血發(fā)生率18.1%。也就是說超小劑量地西他濱皮下治療中高危MDS及AML總有效率高(72.7%vs67.1%),血液學(xué)不良反應(yīng)少(54.5%vs70.9%)，安全性好[11]。為不能耐受強(qiáng)化療和造血干細(xì)胞移植的患者提供了新的治療方法。但由于我們所觀察的病例數(shù)少，觀察時(shí)間短，其有效性和安全性還需擴(kuò)充病例數(shù)及隨訪，進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論[1]。

[1] 李迎偉，沈元元，李薩薩，等.超小劑量地西他濱治療老年骨髓增生異常綜合征[J].臨床薈萃，2015，30(7):773-776.

[2] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：科學(xué)出版社，2007：232-235.

[3] 管俊，姜揚(yáng)文，孫愛紅，等.地西他濱聯(lián)合半量預(yù)激方案對(duì)老年急性髓性白血病及高危骨髓增生異常綜合征的影響[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2014，8(21):3897-3900.

[4] 邵宗鴻.中高危骨髓增生異常綜合征的治療選擇[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33(7)：508-509.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2014年版)[J].中華血液學(xué)雜志，2014，35(11)：1042-1048.

[6] 王萍.超小劑量的地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及難治性白血病的效果分析[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，8(5):146-147.

[7] 李薩薩，陶千山，蒲蓮芳，等.超小劑量地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的近期療效和不良反應(yīng)觀察[J].安徽醫(yī)藥，2016，20(6):1174-1178.

[8] 楊國(guó)華，錢錫峰，莊蕓，等.地西他濱聯(lián)合CAG方案治療骨髓增生異常綜合征與急性髓系白血病臨床觀察[J].白血病·淋巴瘤，2014(9):558-560.

[9] 張秀群，鄧銀芬，張磊，等.地西他濱序貫半量CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及白血病轉(zhuǎn)化四例[J].白血病·淋巴瘤，2012，21(7):433-435.

[10] 劉麗娜，張青蘭，劉玉章，等.超小劑量地西他濱聯(lián)合HAG方案治療骨髓增生異常綜合征療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2016，36(8):688-689.

[11] STEENSMA DP，BAER MR，SLACK JL，et al.Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes:the alternative dosing for outpatient treatment (ADOPT) trial[J].J Clin Oncol，2009，27(23):3842-3848.

[12] 唐元艷，熊濤，梁艷，等.地西他濱治療高危骨髓增生異常綜合征10例療效觀察[J].臨床薈萃，2012，27(19):1731-1733.

[13] GARCIA-MANERO G,JABBOUR E,BORTHAKUR G,et al.Randomized open-label phase Ⅱ study of deciitabine in patients with low-or intermediate-risk myelodysplastic syndromes[J].J clin Oncol,2013，31(20):2548-2553.

[14] KANTARJIAN H，ISSA JP，ROSENFELD CS，et al.Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes:results of a phase Ⅲ randomized study[J].Cancer，2006，106(8):1794-1803.

[15] 劉真真，何廣勝，吳德沛，等.減低劑量的地西他濱治療骨髓增生異常綜合征-難治性血小板減少[J].臨床血液學(xué)雜志，2013，26(2):165-170.