何畏，魯小莉，吳桂輝

(成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心,四川 成都 610061)

肺結(jié)核是一種由結(jié)核分枝桿菌引起慢性傳染病，以菌陽性肺結(jié)核傳染力較大，因此菌陽性肺結(jié)核治療對病情控制具有重要意義[1]。目前前期治療結(jié)核病主要方法為藥物治療，吡嗪酰胺(PZA)是目前治療結(jié)核病的一種重要藥物，在酸性環(huán)境下可將半休眠期狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌殺滅，提高臨床治療效果，緩解患者疫情發(fā)展，廣泛用于臨床治療[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，部分菌陽性肺結(jié)核患者對PZA具有耐藥性，造成患者病情加重、病程延長，影響治療效果。為探討PZA耐藥對初治菌陽肺結(jié)核治療的影響，筆者對PZA敏感患者和PZA耐藥患均采用PZA治療，并對兩組治療情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月至2016年1月在成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心采用PZA初治菌陽肺結(jié)核患兒182例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核分會(huì)制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》[3]中的標(biāo)準(zhǔn)；(2)痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陽性；(3)均對異煙肼(H)和利福平(R)敏感，并且在2個(gè)月強(qiáng)化治療方案中采用H和R治療；(4)患者監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有肝腎病、精神疾病、AIDS等疾??；(2)長期服用免疫抑制劑；(3)嚴(yán)重營養(yǎng)不良者。根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，PZA敏感患者140例(敏感組)，PZA耐藥患者42例(耐藥組)，兩組性別、年齡構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1PZA藥物敏感性試驗(yàn) 采用系統(tǒng)方法對PZA進(jìn)行敏感性試驗(yàn)，研究對象為鑒定確定后的結(jié)核分枝桿菌的培養(yǎng)物，將其制作為菌懸液，并進(jìn)行稀釋。將0.05 mL的菌懸液與一定的PZA添加劑一起倒入PZA培養(yǎng)管內(nèi)，使藥物濃度達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)濃度，控制在100 mg·L-1。稀釋制作完成的菌懸液，稀釋比例為1∶10，稀釋完成后倒入專用的MGIT培養(yǎng)管內(nèi)得到藥物敏感性數(shù)據(jù)。

1.2.2治療方法 對敏感組和耐藥組患兒均使用吡嗪酰胺(廣東臺(tái)城制藥股份有限公司，批號：B2015-G-6)每日15～20 mg·kg-1頓服，療程為60 d，按時(shí)觀察并記錄患者病情。

1.3 檢測方法

(1)痰菌檢測：對患者的痰液進(jìn)行定期檢查，每月2次，治療結(jié)束后使用痰抗酸桿菌涂片進(jìn)行檢測，觀察痰菌是否為陰性。(2)胸片X線檢查：治療60 d后，拍 X 線胸片1次，分析病灶吸收情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前痰菌分布、病灶及空洞情況

敏感組和耐藥組患者痰涂片、病灶范圍和空洞情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2 兩組治療2月末情況

敏感組和耐藥組治療2月末涂片轉(zhuǎn)陰和病灶吸收的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。敏感組治療2月末空洞縮小比例為70.64%，明顯高于耐藥組的40.63%(χ2=9.654，P<0.05)。

2.3 兩組治療6月末痰菌情況

耐藥組治療6月末痰菌轉(zhuǎn)陰比例為90.48%，與敏感組的96.43%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.435，P>0.05)。

3 討論

肺結(jié)核是一種慢性傳染病，是由具有強(qiáng)耐酸、耐堿、耐熱和強(qiáng)致病力的結(jié)核菌分枝桿菌引起。結(jié)核病起病可急可緩，往往會(huì)使患者、乏力，呼吸道出現(xiàn)咳嗽咯血癥狀。采取藥物治療是結(jié)核病患者確診后主要治療方法，但隨著耐藥結(jié)核病的不斷增多，能夠使用藥物進(jìn)行長期有效的治療成為臨床上的一大難題。PZA藥物敏感性和耐藥性測試一直未加入我國結(jié)核分枝桿菌的耐藥監(jiān)測中，原因是傳統(tǒng)PZA藥物敏感性測試往往會(huì)出現(xiàn)陽性率較低、檢測周期過長、測試結(jié)果隨條件變化而變化等多方面問題和缺陷，因而無法確定耐藥性與敏感性測試的準(zhǔn)確性[4-5]。PZA藥物在酸性環(huán)境下會(huì)表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性，細(xì)菌無法在酸性條件下正常生長，給測定PZA耐藥性和敏感性的工作帶來了難度[6]。

目前，國內(nèi)少有對PZA耐藥性的研究測試，而耐藥率也逐年增長[7]。由于缺少了對PZA藥物耐藥情況的研究數(shù)據(jù)分析，在治療過程中就需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行必須的分析，對PZA藥物耐藥情況進(jìn)行直觀顯示，同時(shí)還需要進(jìn)行多次臨床試驗(yàn)[8]。結(jié)果表明初治陽肺結(jié)核患者的PZA往往較強(qiáng)，約為20.0%左右[9]，與其他對PZA耐藥性研究的結(jié)果相差不大，都具有較高的耐藥性。

表2 兩組痰菌分布、病灶及空洞情況 /例(%)

表3 兩組治療2月末涂片轉(zhuǎn)陰、病灶吸收比較 /例(%)

新發(fā)現(xiàn)的且從未進(jìn)行過抗結(jié)核治療或用藥治療耐藥周期較短的耐藥情況稱為初治耐藥水平，通常治療周期少于30 d的耐藥情況[10]。同類結(jié)核菌菌株的感染是引起初治耐藥發(fā)生的主要原因，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對患者使用的治療藥物產(chǎn)生耐藥性。自然條件下發(fā)生的基因突變?yōu)E用藥物導(dǎo)致耐藥突變株的被篩選存活是耐藥情況發(fā)生的重要原因，此外，因?qū)Y(jié)核病監(jiān)控管理體制的不健全或管理不當(dāng)引起的適應(yīng)性耐藥也比較經(jīng)常見?；颊叩闹委熯^程不夠健康有效，在發(fā)病后濫用抗結(jié)核藥物，使機(jī)體產(chǎn)生了耐藥性，影響了正常的治療過程[11]。因此，開展檢測工作后，治療醫(yī)師可根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行更好的診斷治療，調(diào)整結(jié)核病用藥情況，減少耐藥性情況的發(fā)生，提高治療效果，使患者盡早康復(fù)。在治療過程中，對患者整個(gè)治療過程進(jìn)行記錄追訪和調(diào)查，可有效降低初治陽肺結(jié)核疾病的治療失敗率和復(fù)發(fā)率，加強(qiáng)對結(jié)核病的防控和治療，降低工作難度，使治療過程中管理和監(jiān)督工作得到加強(qiáng)，還可為實(shí)驗(yàn)室提供更加全面的耐藥性資料，有利于更好的開展治療，使治療效果得到顯著提升[12]。

高效的PZA藥物活性、酸性機(jī)制以及細(xì)胞外的酸性環(huán)境，是PZA療效的主要影響因素[13]。PZA藥物可通過擴(kuò)散方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，有效殺死在酸性環(huán)境中處于半休眠期的結(jié)核菌桿菌。本研究結(jié)果顯示，敏感組和耐藥組患者治療前痰涂片、病灶范圍和空洞情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明尚不能認(rèn)為兩組患者治療前所選取的三個(gè)指標(biāo)存在差異，治療前可認(rèn)為兩組患者結(jié)核桿菌情況。病灶范圍及空洞情況是相似的，耐藥組治療2月末涂片轉(zhuǎn)陰和病灶吸收的比例與敏感組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，尚不能認(rèn)為2月末涂片轉(zhuǎn)陰和病灶吸收的比例兩組之間有差異，表明PZA治療對轉(zhuǎn)陰和病灶吸收與耐藥與否沒有明顯的相關(guān)性，耐藥組治療6月末痰菌轉(zhuǎn)陰比例為90.48%，與敏感組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明耐藥組和敏感組經(jīng)PZA治療均能達(dá)到同等水平的轉(zhuǎn)陰效果，可認(rèn)為治療6月末兩組療效一致。由于PZA在機(jī)體內(nèi)進(jìn)入結(jié)核細(xì)菌是通過自由擴(kuò)散的方式，可滲入含有結(jié)核菌的細(xì)胞內(nèi)，起到抑菌或殺菌的作用。筆者認(rèn)為即使在耐藥情況下，PZA仍然可以進(jìn)入到結(jié)核細(xì)菌內(nèi)，起到殺菌作用。

PZA可在細(xì)胞質(zhì)的幫助下轉(zhuǎn)化成一種弱酸，因而可以在酸性條件下進(jìn)行質(zhì)子化，以一種流出泵的形式將分枝桿菌排除細(xì)胞內(nèi)部，再循環(huán)進(jìn)入其他細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)子化[14]。此過程使得分枝桿菌細(xì)胞內(nèi)的這種弱酸性物質(zhì)越來越多，降低了細(xì)胞的酸堿度，使其細(xì)胞膜發(fā)生損壞，進(jìn)而破壞細(xì)胞[15]。肺結(jié)核空洞是目前結(jié)核病治療的主要問題，空洞長期不愈，造成空洞壁增厚，最后引發(fā)病灶出現(xiàn)廣泛纖維化。本研究結(jié)果顯示：敏感組治療2月末的空洞縮小比例為70.64%，明顯高于耐藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明PZA藥物對于空洞縮小的治療效果敏感組優(yōu)于耐藥組，在初治菌陽肺結(jié)核患者時(shí)具有較高的耐藥性，對肺結(jié)核空洞吸收有較顯著影響。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前PZA耐藥性監(jiān)檢測較為方便，為達(dá)到更好的治療效果，降低空洞形成的危害，應(yīng)加強(qiáng)對PZA初治患者耐藥性監(jiān)測。

綜上所述，采用PZA藥物初治菌陽性肺結(jié)核可顯著提升患者的空洞縮小率，使藥物療效得到進(jìn)一步發(fā)揮，促進(jìn)了患者病情穩(wěn)定，值得臨床推廣。

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