劉丹,吳紅艷

(長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州 434000)

脆性糖尿病是指在固定進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量以及胰島素等降糖藥物劑量和用法的基礎(chǔ)上，仍然出現(xiàn)無法解釋的劇烈血糖波動(dòng)，主要見于1型糖尿病和一些胰島β細(xì)胞功能接近衰竭的晚期2型糖尿病患者[1]。由于患者完全依賴外源性胰島素控制血糖，而外源性胰島素的藥代學(xué)特點(diǎn)與生理性胰島素分泌存在明顯區(qū)別，再加上自身缺乏有效的輔助調(diào)節(jié)能力，因此很容易出現(xiàn)血糖忽高忽低、大幅波動(dòng)，極易發(fā)生低血糖和糖尿病酮癥酸中毒。

“雙激素異常假說”認(rèn)為：糖尿病患者血糖升高與胰島素和胰高血糖素的雙重異常相關(guān)，胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏的主要后果是葡萄糖的利用障礙，而胰高糖素絕對(duì)或相對(duì)過量則導(dǎo)致葡萄糖生成過多[2]。P?rksen等[3]的研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者胰高糖素水平與餐后血糖水平呈高度正相關(guān)，血糖每升高10 mmol·L-1，胰高糖素升高20%。由于胰高糖素過量可能在脆性糖尿病的血糖波動(dòng)中起重要作用，而單純的胰島素替代治療往往不能達(dá)到平穩(wěn)降糖的目的，此時(shí)抑制內(nèi)源性胰高血糖素的合成和釋放就成了臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。

西格列汀是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，它通過抑制 DPP-4 活性減少胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)失活，在生理范圍內(nèi)增加體內(nèi)活性GLP-1水平，以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素釋放，同時(shí)降低胰高糖素水平，從而降低糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹血糖和餐后血糖。從理論上來說，西格列汀十分適合脆性糖尿病的血糖控制。

本研究在每日多次胰島素注射(MDI)基礎(chǔ)上加用西格列汀治療血糖控制不良的脆性糖尿病，取得了令人滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年10月長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的脆性糖尿病患者27例(表1)，其中1型糖尿病8例，2型糖尿病19例。所有患者均符合《實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)》第2版脆性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即連續(xù)數(shù)月保持恒定進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量及胰島素劑量和注射方法不變，如果患者仍同時(shí)出現(xiàn)以下5種情況：(1)反復(fù)測(cè)定每天早上空腹血糖日差變動(dòng)>5.55 mmol·L-1，變動(dòng)百分率呈V形曲線者；(2)每日間尿糖排出量在>30 g范圍內(nèi)波動(dòng)；(3)不能預(yù)期的低血糖發(fā)作；(4)頻繁出現(xiàn)尿酮體陽性；(5)血糖日內(nèi)變動(dòng)幅度>11.1 mmol·L-1，而且無明確原因可查(但須除外Somogyi效應(yīng)及黎明現(xiàn)象)。所有患者無感染、酮癥酸中毒，無嚴(yán)重的心腦肝腎損害。所有患者均接受MDI至少6個(gè)月，HbA1C>7 %。本研究已經(jīng)得到我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。

表1 27例患者的一般資料

1.2 治療方法

受試者在原方案基礎(chǔ)上加用西格列汀(捷諾維，默沙東制藥有限公司，批號(hào)：L044544)100 mg·d-1，治療12周?；颊哌M(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，如血糖過低，減少胰島素劑量。于治療后第12周隨訪，其余時(shí)間根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)情況隨時(shí)電話或門診復(fù)診與醫(yī)生溝通。

1.3 觀察指標(biāo)

比較基線與治療12周后的HbA1C、1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、胰島素劑量和6點(diǎn)血糖譜(早餐前，早餐后2 h，中餐前，中餐后2 h，晚餐前，晚餐后2 h)。對(duì)6點(diǎn)血糖譜進(jìn)行分析計(jì)算得出血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)和平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)作為血糖波動(dòng)的指標(biāo)[5]。低血糖定義為出現(xiàn)低血糖癥狀，且自我血糖監(jiān)測(cè)血糖值低于3.9 mmol·L-1；嚴(yán)重低血糖事件定義為任何需要他人幫助的有癥狀事件[6]。使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定1,5-AG。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血糖控制

治療12周后，HbA1C從基線時(shí)的(8.4±1.2)%下降到12周時(shí)的(7.3±2.5)%(P<0.05)，三餐前和三餐后2 h血糖均較基線下降，胰島素劑量較基線減少(表2、圖1)。

表2 治療前后HbA1C、BMI、胰島素劑量和低血糖事件的比較

圖1 治療前后6點(diǎn)血糖譜的比較(n=27)

2.2 血糖波動(dòng)

治療12周后，1,5-AG從基線時(shí)的(7.3±3.3) mg·L-1下降到12周時(shí)的(9.8±4.5)mg·L-1，SDBG和MAGE均較基線下降(均P<0.05)，見表3。

表3 治療前后血糖波動(dòng)指標(biāo)的比較

2.3 基線特征與治療后HbA1C變化和血糖波動(dòng)指標(biāo)變化之間的相關(guān)性

基線BMI與HbA1C變化值呈正相關(guān)。年齡與1,5-AG變化值呈正相關(guān)，與SDBG和MAGE變法值呈負(fù)相關(guān)。

2.4 安全性

低血糖事件減少(P<0.05)，見表2。沒有嚴(yán)重低血糖事件。BMI沒有變化(P>0.05)，見表2。其它不良事件：便秘(4例)，腹脹(3例)，惡心(4例)。大多數(shù)不良事件都是輕微的，無一例受試者因?yàn)椴涣际录顺鲈囼?yàn)。

3 討論

1934年 Woodyatt[7]首次用“脆性糖尿病”這一術(shù)語描述糖尿病患者無法解釋的劇烈血糖波動(dòng)。由于血糖值的嚴(yán)重不穩(wěn)定，患者長期受到代謝紊亂的傷害，頻繁發(fā)生不可預(yù)測(cè)的低血糖和/或糖尿病酮癥酸中毒。脆性糖尿病的病理生理特點(diǎn)與1型糖尿病相似，此類患者完全依賴外源性胰島素替代治療。目前脆性糖尿病的治療多采用MDI方案，但是血糖控制仍然不盡如人意。

我們的研究顯示在MDI基礎(chǔ)上加用西格列汀改善脆性糖尿病患者的HbA1C和血糖波動(dòng)，減少胰島素劑量和低血糖事件，不增加體質(zhì)量。本研究結(jié)果與國外多個(gè)研究結(jié)果相一致。Ellis等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，觀察20例1型糖尿病患者，在胰島素治療的基礎(chǔ)上加用西格列汀，研究結(jié)果表明西格列汀顯著全面改善成人1型糖尿病患者的血糖控制，包括餐后血糖和24 h血糖控制，同時(shí)顯著減少餐時(shí)胰島素劑量。Kutoh[9]觀察了3例血糖控制不佳的胰島素絕對(duì)缺乏的糖尿病患者(1型糖尿病和2型糖尿病各1例，兼具1型糖尿病和2型糖尿病特征者1例)，他們?cè)窘邮芤葝u素強(qiáng)化治療，同時(shí)聯(lián)合某些口服降糖藥，但是血糖仍然控制不良，加用西格列汀治療24周后，HbA1C顯著下降，胰島素或者口服降糖藥劑量減少。

在2型糖尿病患者中DPP-4抑制劑所致的MAGE減少與DPP-4抑制劑所致的胰高糖素減少相關(guān)[10]，本研究中西格列汀在脆性糖尿病患者中的作用可能也與此相關(guān)。2013年劉巍等[11]首次報(bào)道了1例國內(nèi)應(yīng)用西格列汀成功治療脆性糖尿病的病例，推測(cè)其機(jī)制與西格列汀抑制胰島α細(xì)胞的胰高血糖素分泌有關(guān)。2015年羅娜等[6]完成了一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究，把30例脆性糖尿病患者隨機(jī)分為西格列汀聯(lián)合胰島素組和安慰劑聯(lián)合胰島素組，治療12周，研究結(jié)果表明加用西格列汀后能夠更好地控制血糖并降低血糖波動(dòng)的幅度，同時(shí)發(fā)現(xiàn)西格列汀可能是通過降低餐后胰高血糖素水平來穩(wěn)定脆性糖尿病患者的血糖水平。

研究表明西格列汀的獲益主要是降低餐后血糖[12]，然而一些作者報(bào)道在長效胰島素或雙相胰島素的基礎(chǔ)上加用西格列汀不僅顯著降低餐后血糖，也降低餐前血糖[13-14]。我們的結(jié)果與這些報(bào)道一致，也就是說，聯(lián)合治療可以同時(shí)降低餐前和餐后血糖。

血糖波動(dòng)[15-16]和低血糖事件[17]均與心血管事件相關(guān)。在本研究中，西格列汀降低1,5-AG、SDBG和MAGE。此外，加用西格列汀后低血糖事件減少。因此，本研究表明西格列汀對(duì)于患有心血管疾病的脆性糖尿病患者是有效和安全的。

西格列汀的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不增加體質(zhì)量[18]。體質(zhì)量增加是胰島素治療中的主要副作用之一。在本研究中，BMI在12周內(nèi)沒有變化。這一結(jié)果支持西格列汀在肥胖患者中的使用。

我們的研究顯示BMI越低，西格列汀治療后的HbA1C獲益越大，本結(jié)果與國外多個(gè)在2型糖尿病中進(jìn)行的研究結(jié)果相一致[19-20]。此外，我們還發(fā)現(xiàn)年齡越大，1,5-AG、SDBG和MAGE的獲益越大。本研究的這些發(fā)現(xiàn)表明BMI和年齡分別是接受西格列汀治療的脆性糖尿病患者HbA1C獲益和血糖波動(dòng)指標(biāo)獲益的預(yù)測(cè)因子。以前的研究證明老年2型糖尿病患者比年輕患者更傾向于發(fā)生餐后高血糖[21]并具有更高的胰高糖素水平[22]。盡管在本研究中沒有評(píng)價(jià)胰高糖素水平，由于我們的研究表明血糖波動(dòng)的改善與年齡增加相關(guān)，因此老年脆性糖尿病患者可能從西格列汀治療中獲益更多。

本研究還存在一些不足。首先，受試者樣本量較小且沒有對(duì)照組。其次，僅采用了自我血糖監(jiān)測(cè)的血糖記錄值評(píng)估患者血糖波動(dòng)情況，沒有使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)。第三，沒有對(duì)胰高糖素、GLP-1、葡萄糖依賴性胰島素肽和C肽進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，下一步需要應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)大樣本前瞻性對(duì)照研究對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

總之，本研究結(jié)果表明西格列汀可以有效改善MDI治療血糖控制不良的脆性糖尿病的血糖控制和血糖波動(dòng)，減少低血糖事件，不增加體質(zhì)量。BMI較低者的HbA1C獲益更大，老年人治療后的血糖波動(dòng)獲益更多。

[1] VANTYGHEM MC，Press M.Management strategies for brittle diabetes[J].Ann Endocrinol (Paris)，2006，67(4)：287-296.

[2] UNGER RH，ORCI L.The essential role of glucagon in the pathogenesis of diabetes mellitus[J].Lancet，1975，1(7897)：14-16.

[3] P?RKSEN S，NIELSEN，KAAS A，et al.Meal-stimulated glucagon release is associated with postprandial blood glucose level and does not interfere with glycemic control in children and adolescents with new-onset type 1 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2007，92(8)：2910-2916.

[4] 劉新民.實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)[M].2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，1997：356-358.

[5] 徐芬娟，沈飛霞.血糖波動(dòng)的研究進(jìn)展[J] .中國糖尿病雜志，2014，22(9)：852-855.

[6] 羅娜，朱妍，張真穩(wěn)，等.西格列汀聯(lián)合胰島素治療脆性糖尿病的臨床觀察[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2015，40(10)：1089-1095.

[7] WOODYATT RT.Diabetes mellitus [M].In A Textbook of Medcine,3rded,Ceil RL,ED.Philadephia:B.Saunders Company，1934：638.

[8] ELLIS SL，MOSER EG，SNELL-BERGEON JK，et al.Effect of sitagliptin on glucose control in adult patients with Type 1 diabetes: a pilot,double-blind,randomized,crossover trial[J].Diabetic Medicine，2011，28(10)：1176-1181.

[9] KUTOH E.Sitagliptin is effective and safe as add-on to insulin in patients with absolute insulin deficiency: a case series[J].J Med Case Rep，2011(5)：117.

[10] RIZZO MR，BARBIERI M，MARFELLA R，et al.Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes: role of dipeptidyl peptidase-IV inhibition[J].Diabetes Care，2012，35(10)：2076-2082.

[11] 劉巍，陳適，肖新華，等.西格列汀治療脆性糖尿病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013(16)：7436-7439.

[12] FRAVEL MA，MCDANEL DL，ROSS MB，et al.Special considerations for treatment of type 2 diabetes mellitus in the elderly[J].Am J Health Syst Pharm，2011，68(6)：500-509.

[13] VILSB?LL T，ROSENSTOCK J，YKI-JRVINEN H，et al.Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2010，12(2)：167-177.

[14] MORI Y，TANIGUCHI Y，MIYAZAKI S，et al.Effects of Add-On treatment with sitagliptin on narrowing the range of glucose fluctuations in Japanese type 2 diabetes patients receiving insulin therapy[J].Diabetes Technol Ther，2013，15(3)：237-240.

[15] SU G，MI S，TAO H，et al.Association of glycemic variability and the presence and severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol，2011，10：19.

[16] MI SH，SU G，LI Z，et al.Comparison of glycemic variability and glycated hemoglobin as risk factors of coronary artery disease in patients with undiagnosed diabetes[J].Chin Med J (Engl)，2012，125(1)：38-43.

[17] JOHNSTON SS，CONNER C，AAGREN M，et al.Evidence linking hypoglycemic events to an increased risk of acute ardiovascular events in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2011，34(5)：1164-1170.

[18] DEROSA G，D′ANGELO A，Maffioli P.Sitagliptin in type 2 diabetes mellitus: Efficacy after five years of therapy[J].Pharmacol Res，2015，100：127-134.

[19] MAEDA H，KUBOTA A，KANAMORI A，et al.Long-term efficacy and safety of sitagliptin in the treatment of Japanese Type 2 diabetes (ASSET-K1) to a target of HbA1C<7%[J].J Endocrinol Invest，2013，36(8)：568-573.

[20] OHMURA H，MITA T，TANEDA Y，et al.Efficacy and safety of sitagliptin in Japanese patients with type 2 diabetes[J].J Clin Med Res，2015，7(4)：211-219.

[21] WAHL PW，SAVAGE PJ，PSATY BM，et al.Diabetes in older adults: comparison of 1997 American Diabetes Association classification of diabetes mellitus with 1985 WHO classification[J].Lancet，1998，352(9133)：1012-1015.

[22] BASU R，BREDA E，OBERG AL，et al.Mechanisms of the age-associated deterioration in glucose tolerance -Contribution of alterations in insulin secretion,action,and clearance[J].Diabetes,2003，52(7)：1738-1748.