慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見(jiàn)的以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病,氣流受限通常呈進(jìn)展性,與氣道和肺對(duì)有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)。血清25-羥基維生素D[25(OH)D]是維生素D的活性代謝產(chǎn)物,具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。近年的研究發(fā)現(xiàn),維生素D受體廣泛存在于氣道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中,維生素D可在肺組織內(nèi)發(fā)揮作用,參與了COPD的發(fā)生和進(jìn)展[1]。在肌細(xì)胞纖維膜上同樣存在許多維生素D受體,維生素D可促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成,低維生素D水平與肌肉質(zhì)量和肌肉力量的下降相關(guān)[2]。骨骼肌功能障礙是COPD相關(guān)的全身嚴(yán)重后果之一[3],骨骼肌力量或功能下降可降低病人的行動(dòng)能力及運(yùn)動(dòng)耐力,導(dǎo)致COPD病人的生活質(zhì)量不同程度受損。本研究旨在探討老年COPD病人維生素D缺乏程度與肺功能嚴(yán)重程度、骨骼肌功能間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2013年10月至2016年4月至南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院呼吸內(nèi)科和老年科就診的老年穩(wěn)定期COPD病人150例。其中男102例,女48例,年齡60～84歲,平均(72.51±7.43)歲。入組者符合2013年COPD全球策略修訂版[4]中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、充血性心力衰竭、肺結(jié)核、閉塞性細(xì)支氣管炎、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等疾病以及影響維生素D水平的其他疾病,如甲狀腺疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、腫瘤等;神經(jīng)肌肉源性等影響肌肉功能的疾病;癡呆、長(zhǎng)期臥床等不能配合檢查者;半年內(nèi)使用維生素D、甲狀旁腺激素、降鈣素和雙膦酸鹽類藥物者；有苯巴比妥、苯妥英鈉等影響維生素D代謝的藥物使用史。對(duì)照組為在我院體檢中心進(jìn)行體檢的人群,其納入標(biāo)準(zhǔn)為:無(wú)呼吸系統(tǒng)疾病病史,并且年齡、性別比例、民族分布與病例組匹配。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò),并與病人簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集:收集所有研究對(duì)象的一般資料(性別、年齡、種族、既往疾病史、吸煙史、家族史等)以及臨床資料(癥狀、體征、X線胸片或胸部CT等)。測(cè)量身高、體質(zhì)量,計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.2.2 25(OH)D及hs-CRP 測(cè)定:所有研究對(duì)象采集清晨空腹靜脈血,離心分離血清,-80 ℃保存。采用ELISA法測(cè)定血清25(OH)D水平,測(cè)定試劑盒的批間變異系數(shù)為6.6%,批內(nèi)變異系數(shù)為5.9%。維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)是25(OH)D<20 ng/ml,維生素D不足的標(biāo)準(zhǔn)是:20 ng/ml≤25(OH)D<30 ng/ml[5]。采用乳膠增強(qiáng)散射比濁法檢測(cè)hs-CRP,儀器為日立7600-DPP。

1.2.3 肺功能測(cè)定:所有研究對(duì)象采用美國(guó)VMAX ENCORE 229肺功能儀進(jìn)行肺功能測(cè)定,記錄1秒用力呼氣量(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC。根據(jù)2013年COPD全球策略修訂版[4]對(duì)每組病人進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的綜合評(píng)估。FEV1/FVC<70%診斷為COPD,其中FEV1%>80%為輕度(GOLD1)、50%≤FEV1%<80%為中度(GOLD2)、30%≤FEV1%<50%為重度(GOLD3),FEV1%<30%為極重度(GOLD4)。

1.2.4 握力測(cè)定:用握力(Jamar數(shù)字握力計(jì),美國(guó))來(lái)反映上肢骨骼肌力量。左右手分別測(cè)3次,取最大值為測(cè)定結(jié)果。

1.2.5 4 m步速和五次起坐試驗(yàn):通過(guò)此兩項(xiàng)評(píng)估骨骼肌的能力。4 m步速測(cè)定:在長(zhǎng)度>6米的診室內(nèi)用平日的步速走完4 m的直線距離,記錄所需時(shí)間。五次起坐試驗(yàn):受試者在胸前交叉雙臂并嘗試一次從椅子上站起,盡可能快地在不用雙臂的情況下從椅子上站起來(lái),重復(fù)五次此動(dòng)作,并記錄時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般資料及臨床指標(biāo)比較 2組間性別構(gòu)成、年齡、BMI等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。COPD組吸煙率、25(OH)D缺乏比例及起坐試驗(yàn)時(shí)間高于對(duì)照組,血清25(OH)D水平及握力低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。COPD組血清鈣、4 m步速與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)。見(jiàn)表1。

2.2 血清25(OH)D與COPD嚴(yán)重程度的關(guān)系 不同GOLD分組間25(OH)D缺乏比例不同,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.522,P=0.006),病情嚴(yán)重程度最重的GOLD4組25(OH)D缺乏比例最高。隨著病情嚴(yán)重

表1 COPD組與對(duì)照組間各臨床指標(biāo)的比較

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01

程度的加重,炎癥指標(biāo)hs-CRP 有升高趨勢(shì),多組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.09,P<0.001)。隨著GOLD分級(jí)的加重,握力有下降趨勢(shì),GOLD4組較GOLD1、GOLD2組握力明顯減低(P<0.05)。起坐試驗(yàn)時(shí)間、4 m步速比較,4組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 COPD病人不同GOLD分組間臨床資料比較

注:與GOLD1組比較，*P<0.05;與GOLD2組比較，△P<0.05;與GOLD3組比較,▲P<0.05

2.3 COPD病人FEV1%與25(OH)D、hs-CRP及其他指標(biāo)的相關(guān)分析 FEV1%與血清25(OH)D水平(r=0.41,P<0.01)呈正相關(guān),與吸煙(年支)(r=-0.49,P<0.01)呈負(fù)相關(guān),與血清hs-CRP 濃度(r=-0.29,P<0.05)呈負(fù)相關(guān)。

2.4 不同性別COPD病人FEV1%、25(OH)D水平與握力的相關(guān)分析 男性FEV1%與握力呈正相關(guān)(r=0.31,P<0.01),25(OH)D水平與握力呈正相關(guān)(r=0.43,P<0.01)。女性FEV1%與握力無(wú)相關(guān)性(r=0.07,P>0.05),25(OH)D水平與握力呈正相關(guān)(r=0.24,P<0.01)。

3 討論

25(OH)D是維生素D在血液循環(huán)中的主要形式,反映了機(jī)體維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn),老年COPD病人中有相當(dāng)比例的人存在維生素D缺乏。COPD病人的25(OH)D水平以及煙草暴露與FEV1%有顯著相關(guān)性,GOLD分級(jí)越嚴(yán)重、氣流受阻越嚴(yán)重組的病人血清25(OH)D缺乏率越高[6]。本研究中COPD病人25(OH)D水平、吸煙年支數(shù)與FEV1%呈顯著正相關(guān)關(guān)系,與Zendedel等[6]的研究結(jié)果一致。低維生素D水平預(yù)示著更顯著的FEV1%的下降。

C反應(yīng)蛋白是一種反映炎癥狀態(tài)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,可作為COPD炎癥反應(yīng)程度的一個(gè)敏感指標(biāo)。本研究中COPD病人hs-CRP 濃度與FEV1%呈負(fù)相關(guān),提示COPD病人肺功能的下降與體內(nèi)炎癥關(guān)系密切,而維生素D缺乏是慢性炎癥持續(xù)存在的可能原因之一。

COPD不僅是局限于呼吸系統(tǒng)的疾病,骨骼肌功能障礙是COPD的常見(jiàn)肺外表現(xiàn)。臨床上常用6 min步行試驗(yàn)(6MWT)來(lái)評(píng)估COPD病人的肺功能及活動(dòng)能力,考慮到6MWT測(cè)定時(shí)有禁忌證限制,測(cè)試結(jié)果受到心功能、靜息心率、合并癥等多因素的影響[7],故本研究未將6MWT作為首選的反映骨骼肌功能的指標(biāo)來(lái)進(jìn)行測(cè)定,而選用了4 m步速。Kharbanda等[8]發(fā)現(xiàn)大部分的COPD病人伴隨有股四頭肌肌力下降。而人體各部分肌肉的肌力密切相關(guān),握力與下肢肌力有較好相關(guān)性,并且能反映機(jī)體的活動(dòng)能力[9],且握力檢測(cè)更簡(jiǎn)便易實(shí)施,故我們選用握力來(lái)評(píng)估肌力。本研究發(fā)現(xiàn)COPD病人與年齡、性別構(gòu)成相匹配的健康老年人相比,握力偏低,起坐試驗(yàn)耗時(shí)更長(zhǎng)。COPD組隨著病情嚴(yán)重程度的加重,維生素D缺乏比例增加、hs-CRP水平升高,握力下降也更明顯。Pearson相關(guān)分析提示，男性COPD病人FEV1%、握力與25(OH)D水平均呈正相關(guān)。女性COPD握力與FEV1%相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與病例數(shù)偏少有關(guān),未來(lái)可通過(guò)增加病例數(shù)進(jìn)一步分析明確兩者的關(guān)系。骨骼肌力的下降與慢性炎癥有關(guān),COPD病人不僅表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)的炎癥細(xì)胞增多,在血清和肌肉中也聚集有大量炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì),過(guò)多的炎癥細(xì)胞因子會(huì)促進(jìn)骨骼肌纖維以及蛋白含量的退化,破壞肌力和肌肉對(duì)疲勞的耐受力[10];另一方面,COPD病人線粒體呼吸功能受損,過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α mRNA表達(dá)水平下降也是骨骼肌功能下降的原因之一[11];此外,低血清25(OH)D水平與肌肉力量下降密切相關(guān),維生素D的缺乏可導(dǎo)致骨骼?、蛐图±w維的減少和萎縮[12]。

4 m日常步速測(cè)定和五次起坐試驗(yàn)是國(guó)內(nèi)外常用的評(píng)估下肢肌力、軀體功能和活動(dòng)能力的工具,本研究未提示兩項(xiàng)指標(biāo)在COPD組間以及與對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,考慮原因可能與測(cè)試距離和時(shí)間較短、步速易受主觀認(rèn)知影響、下肢肌力與步速呈非線性關(guān)系等因素有關(guān)。

我們認(rèn)為臨床上可通過(guò)檢測(cè)25(OH)D、hs-CRP 水平以及握力來(lái)了解COPD病人的活動(dòng)能力和肺功能嚴(yán)重程度,尤其適用于因各種原因不能配合或者未能行肺功能檢查的病人的評(píng)估。

維生素D與COPD關(guān)系密切,本研究提示COPD病人肺功能下降與低25(OH)D水平顯著相關(guān)。補(bǔ)充維生素D一方面可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化等作用延緩COPD的肺功能受損進(jìn)展,另一方面維生素D還可作為骨骼和肌肉的營(yíng)養(yǎng)劑,改善COPD病人的骨質(zhì)疏松和骨骼肌功能。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 吳潔, 劉凌琳.維生素D缺乏與慢性阻塞性肺疾病[J].中華老年多器官疾病雜志, 2015, 14(1):77-88.

[2] Mithal A, Bonjour JP, Boonen S, et al. Impact of nutrition on muscle mass strength and performance in older adults[J].Osteoporos Int, 2013, 24(5):1555-1556.

[3] Maltais F, Decramer M, Casaburi R, et al. An official American Thoracic Society European Respiratory Society statement: update on limb muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med, 2014, 189(9):e15-e62.

[4] Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG,et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(4):347-365.

[5] Holick MF. Vitamin D deficiency[J].N Engl J Med, 2007, 357(3):266-281.

[6] Zendedel A, Gholami M, Anbari K, et al. Effects of Vitamin D intake on FEV1 and COPD exacerbation: A randomized clinical trial study[J].Glob J Health Sci, 2015, 7(4):243-248.

[7] 馮倩, 余勤. 6分鐘步行試驗(yàn)在慢性肺病中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].臨床薈萃, 2013, 28(1):115-118.

[8] Kharbanda S, Ramakrishna A, Krishnan S, et al. Prevalence of quadriceps muscle weakness in patients with COPD and its association with disease severity.[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2015,10(1):1727-1735.

[9] 鐘文任,燕怡,張宏. 肌少癥診斷與治療新進(jìn)展[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 34(5):467-471.

[10] Jackman RW,Kandarian SC. The molecular basis of skeletal muscle atrophy[J].Am J Physiol CellPhysiol, 2004, 287(4):834-843.

[11] Zhang JQ, Long XY, Xie Y, et al. Relationship between PPARα mRNA expression and mitochondrial respiratory function and ultrastructure of the skeletal muscle of patients with COPD[J].Bioengineered, 2017,14:1-9.

[12] 白慧婧, 孫建琴, 陳敏.維生素D對(duì)老年人肌肉減少癥的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 33(11):1254-1256.