擴張型心肌病(DCM)是一種以左心室和(或)雙心室擴大伴心肌收縮功能障礙為主要特征的原因不明的心肌疾病,也是導致心力衰竭的主要病因之一。我院老年DCM占同期住院的所有DCM的78%。該病的主要特征是一側或雙側心腔擴大,心肌收縮期泵功能障礙,出現充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞,甚至發(fā)生心源性猝死[1]。其神經內分泌系統變化特點是交感神經系統興奮性增強以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活、內皮功能受損,進而導致心肌重構。因此可以通過抑制RAAS的活性,減緩心肌重構的發(fā)生甚至是逆轉心室重構。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在受體水平上可以高選擇、高效地阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與血管緊張素Ⅱ受體1(AT1)的結合,從而阻斷AngⅡ介導的生物學效應,包括阻止左心室肥大(LVH)的發(fā)生[2-3]。目前研究多集中在常規(guī)劑量ARB治療DCM,但大劑量ARB的應用在臨床中鮮有報道,本研究旨在研究大劑量替米沙坦治療DCM的效果,并觀察其對心臟重構及心功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取我院2012年3月至2016年5月老年DCM住院病人87例,其中男40例,女47例。所有病人均為射血分數(EF)降低的心力衰竭(HF-REF)(EF≤45%),按紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級,Ⅱ級22例,Ⅲ級48例,Ⅳ級17例。應用隨機數字表,分為2組，常規(guī)劑量組42例,其中男24例,女18例,年齡60～78歲,平均(65±9)歲;大劑量組45例,其中男25例,女20例;年齡6l～77歲,平均(68±10)歲。入選標準:入選前未服用ARB或ACEI類藥物;NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級,診斷標準符合1995年WHO/IS-FC關于心肌病的定義和診斷標準,排除其他可查見病因的器質性心臟病,并排除嚴重肝、腎功能不全病人。本研究經過我院倫理委員會批準,并且取得病人書面知情同意書。2組在年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、心肌梗死等一般資料方面比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組病人一般資料比較(n,%)

1.2 方法 2組均給予常規(guī)糾正心力衰竭治療(β受體阻滯劑、利尿劑、螺內酯等)。治療前心功能Ⅳ級病人,加用強心、利尿劑，心功能Ⅱ～Ⅲ級后(平均2～4 d)加服β受體阻滯劑。常規(guī)劑量組在常規(guī)治療基礎上給予替米沙坦常規(guī)劑量40 mg/d治療;大劑量組給予大劑量替米沙坦160 mg/d治療[1]。各組用藥期間不加用其他ACEI/血管緊張素轉換酶抑制劑(ARB)類藥物,只要病人不出現嚴重腎功能衰竭及低血壓等不可接受的不良反應,連續(xù)服藥6個月。

1.3 觀察指標 治療前及治療6個月時采用心臟彩色超聲心動圖檢測左室舒張末內徑(LVDd)、左室收縮末內徑(LVDs)、舒張期室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)、左心房內徑(LA),左室射血分數(LVEF)。所有入選病人進行胸超聲心動圖檢查，由同一位經驗豐富的超聲醫(yī)師完成。為防止偏倚,2組病人對超聲醫(yī)師單盲。超聲儀器選擇荷蘭飛利浦7500,探頭頻率3.5 MHz。LVEF應用辛普森法評估。

1.4 療效評價 按NYHA心功能分級評判:顯效:心功能改善達2級;有效:心功能改善達1級;無效:心功能無改善或加重。

2 結果

2.1 NYHA心功能變化 2組病人心功能均得到改善,常規(guī)劑量組有效率為80.95%,大劑量組有效率達93.33%,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 2組病人治療6月時療效的比較(n)

注:與常規(guī)劑量組比較,*P<0.05

2.2 超聲心動圖指標的變化 2組治療6個月后LVDd、LVDs、LVPW均明顯下降(P<0.05),LVEF較前明顯增加(P<0.05),IVS、LA無顯著改變(P>0.05);治療6個月后大劑量組LVDd、LVDs、LVEF較對照組改善更顯著(P<0.05),見表3。

表3 2組病人治療前后心臟超聲各指標變化的比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與常規(guī)劑量組比較,△P<0.05

2.3 不良反應情況 大劑量組出現4例血鉀一過性增高,給予增加利尿劑后血鉀恢復,故未停用替米沙坦;1例治療過程中血壓稍低(平均95/60 mmHg)，亦未停服替米沙坦;常規(guī)劑量組在觀察期間未見不良反應。

3 討論

DCM是一類以左心室或雙心室擴大伴收縮功能障礙為特征的心肌病。臨床表現為心臟擴大、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞和猝死。導致心力衰竭的兩個關鍵過程,一是心肌細胞的死亡(壞死、凋亡、自噬等),如急性心肌梗死、重癥心肌炎;二是神經內分泌系統的過度激活,其中RAAS和交感神經過度興奮起著主要作用[1]。當機體內AngⅡ水平升高時,它與AT1結合,可在三磷酸肌醇和甘油三酯的作用下,激活蛋白激酶(PKC),使一些必需的轉錄因子磷酸化,促發(fā)轉錄和合成新的收縮蛋白,促進心室肥厚[4];心室肥厚又會加重心力衰竭病人的交感神經系統、RAAS、細胞因子系統、下丘腦-腦垂體系統的激活[5],可引起額外的心肌損傷,進一步抑制心功能,激發(fā)心肌肥厚、細胞凋亡、心肌纖維化、心室重構,導致惡性循環(huán)。目前治療慢性心力衰竭的關鍵是阻斷神經內分泌系統的過度激活,逆轉心臟重構。ARB可以阻斷AT1結合,從而阻斷和改善因AT1過度興奮所導致的不良作用,如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、細胞壞死和凋亡等,這些機制在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中都起著重要作用[1]。本研究大劑量組中,替米沙坦加量至160 mg/d,常規(guī)劑量組選擇40 mg/d,2組6個月后各指標均有顯著改善,但大劑量組改善更顯著(P<0.05)。HEAAL研究提示:對于射血分數降低的心力衰竭病人,將任一種ARB劑量達到其最大程度,病人的獲益均最大[6]。本研究結果與HEAAL研究結果是一致的。

替米沙坦片是特異性AngⅡ受體拮抗劑,對其他受體無親和力。替米沙坦可選擇性與AT1受體結合,抑制AngⅡ-AT1受體,阻斷RAAS和交感神經活性[7],且該結合作用持久。此外,替米沙坦對AT1的親和力是對AT2的3000倍,且不與其他激素受體和離子通道結合或產生阻斷作用,故替米沙坦不影響血管緊張素轉換酶活性或AngⅡ受體的其他亞型[8]。另外,替米沙坦還具有心、腎保護作用[9]。因此在DCM病人中提倡盡早使用大劑量替米沙坦治療。但大劑量替米沙坦治療DCM的長期療效,有待進一步臨床觀察。同時對于射血分數保留的心力衰竭病人,大劑量替米沙坦是否有效,也需要我們進一步研究。

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