李修明 宋 炯 朱毓華 鮑偉奇 管一暉 譚海波

本研究通過對早期PD患者及年齡、性別匹配的健康對照者進(jìn)行腦18F-FDG PET顯像，并使用統(tǒng)計參數(shù)圖[(statistical parametric mapping，SPM)(Wellcome Department of Cognitive Neurology，London，UK)]分析腦內(nèi)葡萄糖代謝的變化，以顯示早期PD患者異常的腦內(nèi)環(huán)路，為PD早期診斷提供影像學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

方 法

1.研究對象

嚴(yán)格按照英國倫敦腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)(UKPD Brain Bank Criteria)確診的早期PD患者（Hoehn-Yahr分級為I～I(xiàn)I級）10例，(男7例，女3例)，年齡42～70歲，平均(55.7±6.7)歲。健康對照者為本院PET中心的健康體格檢查者，共10名，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主訴和體征，年齡與性別和PD組相匹配；其中男7例，女3例，年齡40～70歲，平均(54.6±6.4)歲。

2.18F-FDG PET腦顯像

18F-FDG由本中心自備 (通過美國CTI公司RDSIII加速器生產(chǎn)18F，北京派特生物技術(shù)有限公司自動化合成模塊制備18F-FDG)，放化純度和標(biāo)記率均＞95%，靜脈注射18F-FDG 185MBq后處于安靜、避光的環(huán)境，注射后45 min進(jìn)行PET腦掃描，設(shè)備為西門子Biograph 64 HD型PET／CT，受檢者保持安靜平躺狀態(tài)，處于聽覺刺激小且光線較暗的檢查室內(nèi)。先進(jìn)行20s的CT掃描用于PET數(shù)據(jù)的衰減校正，然后進(jìn)行10min的3D腦斷層發(fā)射顯像，PET數(shù)據(jù)處理采用FBP方式重建，獲得腦部橫斷面、冠狀面及矢狀面圖像。所有受檢者空腹6h以上。PD患者在檢查前所用PD藥物至少停用12h，避免使用左旋多巴等輔助藥物對腦葡萄糖代謝的影響。

3.數(shù)據(jù)分析

經(jīng)SUN SPARK工作站重建后的圖像通過Microsoft FIP軟件傳遞到PC圖形工作站，應(yīng)用MRIcro軟件讀取文件，將ECAT7文件格式轉(zhuǎn)換為Analyze7圖像數(shù)據(jù)格式。在MAILAB R2016a(Mathworks Inc，Sherbom，MA)平臺上，用腦功能分析軟件SPM12(Wellcome Department of Cognitive Neurology，London，UK)對圖像進(jìn)行位置校正，設(shè)置強(qiáng)度闞值為全腦平均值的80%，以排除放射性本底的干擾。后用12參數(shù)的線性仿射變換和非線性迭代法，按SPM程序內(nèi)自帶的PET模板進(jìn)行圖像歸一化處理，使之與Talariach的空間坐標(biāo)對應(yīng)，并用10mm×10mm×10mm的核心對圖像進(jìn)行平滑，消除圖像中高頻噪聲對統(tǒng)計分析的影響，得到目標(biāo)圖像，矩陣79×95×79，體素(voxe1)為2mm×2mm×2mm。對PD患者和對照者的18F-FDG PET圖像進(jìn)行組間體元統(tǒng)計(P值皆取0.001，未糾正)，所得一系列數(shù)值構(gòu)成t統(tǒng)計參數(shù)圖。將PD患者分別與對照組腦局部糖代謝進(jìn)行比較，根據(jù)差異有顯著性(P＜0.001)區(qū)域的Talariach坐標(biāo)值確定其部位。

4.網(wǎng)絡(luò)計算

應(yīng)用尺度亞輪廓模型/主成分分析(scaled subprofile model/principal component analysis，SSM/PCA)自動處理軟件包(來源于http：//www.feinstein neuroscience.org)對標(biāo)準(zhǔn)化的成組PET圖像(PD組和健康對照組 )進(jìn)行 PCA[1]。其過程如下式所示：SRPj=Pj-GMRjI-GMP。其中，Pj代表經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后的個體j的腦圖像矩陣，全腦平均代謝率(global mean rate，GMRj )代表Pj的全腦平均值，I代表單位矩陣。如個體的某主成分(單個或線性組合)的分值能夠?qū)⒒颊吲c健康對照區(qū)分開(P＜0.001)，該主成分即定義為某疾病相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡(luò)模式。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1.PDRP 的建立

與健康對照相比，早期PD患者雙側(cè)豆?fàn)詈耍ず耍?、雙側(cè)中央旁回、雙側(cè)旁扣帶回、雙側(cè)腦橋、雙側(cè)小腦、右側(cè)中央后回、雙側(cè)豆?fàn)詈耍ㄍ鈧?cè)蒼白球）、雙側(cè)丘腦、右側(cè)枕上回、雙側(cè)額上回葡萄糖代謝明顯增高（圖1、表1）。

2.PDRP 表達(dá)值

PD組的PDRP表達(dá)值為1.512±0.631，健康對照組的PDRP表達(dá)值為0.000±0.548，前者明顯高于后者 (t=10.731，P＜0.001)。

討 論

PD是一種以黒質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性毀損為特征的的神經(jīng)退行性疾病?，F(xiàn)有的治療手段主要是改善患者的癥狀，而延緩PD病程的神經(jīng)保護(hù)治療方法雖已見報道[2]，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍不充分。PD神經(jīng)保護(hù)治療進(jìn)展緩慢的一個重要原因是當(dāng)患者符合PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)時，其腦內(nèi)50%～80%的多巴胺神經(jīng)元已經(jīng)死亡，神經(jīng)保護(hù)治療干預(yù)為時太晚。如何利用生物學(xué)標(biāo)志物更早確診PD，為神經(jīng)保護(hù)治療提供更好的干預(yù)窗口，是該研究領(lǐng)域面臨的一個關(guān)鍵問題[3]。因此，開發(fā)有效的生物學(xué)標(biāo)志物用于盡早確診PD，具有非常重要的價值。PD相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式（Parkison's disease-related pattern，PDRP）是新近發(fā)現(xiàn)的可以反映“皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)”環(huán)路和相應(yīng)解剖/功能通路葡萄糖代謝變化的影像學(xué)標(biāo)記物[4-6]，PDRP具有疾病特異性，既可用于PD的早期診斷[7-8]，對原發(fā)性PD和帕金森疊加綜合征的鑒別也有很好的價值，甚至可用于腦深部電刺激術(shù)后療效的客觀評估。

圖1 早期PD患者腦葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)模式圖。10例早期PD患者與10例健康對照者經(jīng)尺度亞輪廓模型/主成分分析（SSM/PCA）軟件處理的早期PD腦葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)模式（PDRP）的圖像。早期PD患者PDRP的特征表現(xiàn)為殼核、蒼白球、丘腦、腦橋、小腦的葡萄糖代謝明顯增高。

表1 早期PD組與對照組間腦葡萄糖代謝異常區(qū)域、Talariach坐標(biāo)值及t、P

腦幾乎全部以葡萄糖作為其能源物質(zhì)，神經(jīng)核團(tuán)的功能活動必然伴隨葡萄糖代謝的改變，18F-FDG PET顯像作為反映腦內(nèi)葡萄糖代謝的有效方法，結(jié)合SPM分析法，可以發(fā)現(xiàn)在PD腦內(nèi)存在的特異性腦葡萄糖代謝改變[9-12]。

本研究通過對早期PD患者與健康對照者PET圖像進(jìn)行SSM/PCA軟件處理及SPM分析得到了早期PD患者腦葡萄糖代謝的PDRP圖像，與健康對照相比，早期PD患者PDRP的特征表現(xiàn)為殼核、蒼白球、丘腦、腦橋、小腦的葡萄糖代謝均明顯增強(qiáng)，這與相關(guān)文獻(xiàn)[4，12]報道相符。這種PD腦葡萄糖異常代謝的一致性變化與PD患者大腦皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-大腦皮質(zhì)通路的改變一致。局部糖代謝的變化反映了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳人性突觸活動的變化情況。PD發(fā)生后，黑質(zhì)紋狀體多巴胺含量減低，導(dǎo)致在直接通路上對蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)的直接抑制作用減弱；在間接通路上，由于丘腦底核(STN)的過度興奮，使其對GPi的興奮性加強(qiáng)。兩種通路的共同作用使GPi對丘腦的抑制作用過強(qiáng)，導(dǎo)致丘腦運(yùn)動核團(tuán)對相應(yīng)皮質(zhì)的興奮性減低。本研究所觀察到的豆?fàn)詈烁叽x可能由于接受來自STN的傳入性沖動增加。丘腦由于接受來自豆?fàn)詈说囊种菩詻_動增加，代謝也增強(qiáng)。丘腦高代謝的另外一個解釋是由于從腳橋核、丘腦板內(nèi)核及運(yùn)動皮質(zhì)傳人的興奮性沖動過度活動所致。小腦代謝增加的原因不明，可能是基底節(jié)異常的一種功能性代償。

本研究基于18F-FDG PET顯像得到的PDRP可以有效區(qū)分早期PD患者和健康對照者，有助于PD的早期診斷。在病程早期，將帕金森疊加綜合征(包括多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹等)從原發(fā)性PD中鑒別出來，是神經(jīng)科臨床醫(yī)師面臨的一個挑戰(zhàn)。有資料顯示PDRP卻有很好的應(yīng)用價值，Eckert等[13]研究發(fā)現(xiàn)，多系統(tǒng)萎縮患者的腦葡萄糖代謝模式與原發(fā)性PD明顯不同，其殼核和小腦的代謝減少，腦代謝網(wǎng)絡(luò)表達(dá)值明顯低于原發(fā)性PD；而進(jìn)行性核上性麻痹患者則是腦干和額中葉的葡萄糖代謝減少[14]。PDRP模式分析對于鑒別帕金森疊加綜合征的價值有待進(jìn)一步探討。

[1]Eidelberg D.Metabolic brain networks in neurode generative disorders a functional imaging approach.Trends Neurosci，2009,32:548-557.

[2]Olanow CW, Rascol O, Hauser R, e t a1. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease. N Engl J Med, 2009,361：1268-1278.

[3]Olanow CW.Can we achieve neuroprotection with currently available anti -parkinsonian interventions?.Neurology,2009,72：S59-64.

[4]Ma Y, Tang C, Spetsieris PG, Dhawan V, e t a1. Abnormal metabolic network activity in Parkinson's disease: test-retest reproducibility. J Cereb Blood Flow Metab. 2007,27:597-605.

[5]Ma Y, Tang C, Moeller JR, e t a1. Abnormal regional brain function in Parkinson's disease: truth or fiction? Neuroimage, 2009,45:260-266.

[6]Tang CC, Eidelberg D.Abnormal metabolic brain networks in Parkinson's disease from blackboard to bedside.Prog Brain Res,2010,184:161-76.

[7]Eckert T，Tang C，Eidelberg D.Assessment of the progression of Parkinson’s disease：a metabolic network approach.Lancet Neurol，2007，6：926-932.

[8]Tang CC，Poston KL，Dhawan V，et a1.Abnormalities in metabolic network activity precede the onset of motor symptoms in Parkinson’s disease.J Neuro sci，2010，30：1049-1056.

[9]Eidelberg D，Moeller JR，Ishikawa T，et a1.Assessment of disease severity in parkinsonism with fl uorine-18-nuorodeoxyg1ucose and PET.J Nucl Med，1995，36：378—383.

[10]Asanuma K，Tang C，Ma Y，et a1.Network modulation in the treatment of Parkinson’s disease.Brain，2006，129：2667-2678.

[11]Huang C，Tang C，F(xiàn)eigin A，et a1.Changes in network activity with the progression of Parkinson’s disease.Brain，2007，130：1834-l846.

[12]Wang J，Ma Y，Huang Z，et a1.Modulation of metabolic brain function by bilateral subthalamic nucleus stimulation in the treatment of Parkinson’S disease.J Neurol，2010，257：72-78.

[13]Eckert T，Van Laere K，Tang C，et a1.Quantification of Parkinson’s disease-related network expression with ECD SPECT.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2007，34：496-501.

[14]Eckert T，Tang C，Ma Y，et a1.Abnormal metabolic networks in a typical parkinsonism.Mov Disord，2008，23：727-733