李小裴，周盛年

急性腦梗死屬神經(jīng)內(nèi)科常見病和多發(fā)病，是指因腦供血發(fā)生障礙導致腦細胞缺氧、缺血，造成腦組織發(fā)生不可逆損傷而引發(fā)的一系列神經(jīng)癥狀。該病具有較高的發(fā)病率和致殘率，且極易復發(fā)[1]。目前臨床針對急性腦梗死尚無特效療法，主要以修復神經(jīng)、溶栓、改善血液循環(huán)、抗血小板聚集為主。尤瑞克林為從人尿液中提取的蛋白水解酶，可有效改善血液灌注，擴張腦梗死區(qū)域血管，促進血管再生[2]。馬來酸桂哌齊特(cinepazide maleate，CM)屬哌嗪類鈣拮抗劑，可從多方面切斷神經(jīng)損傷，促進腦組織利用葡萄糖，從而提高細胞能量代謝和營養(yǎng)水平，提高腦組織抗缺氧、缺血能力[3]。

既往研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展與炎性因子密切相關(guān)，白細胞介素(interleukin，IL)-10屬抗炎因子，對炎性介質(zhì)具有拮抗作用[4]。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α具有促炎作用，可促進炎性細胞活化。超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitivity C reactive protein，hs-CRP)是炎性反應(yīng)的重要標志物。這些炎性因子均參與了急性腦梗死的病理生理過程。本研究以我院2015年3月—2017年3月收治的急性腦梗死病人為研究對象，探討急性腦梗死應(yīng)用CM聯(lián)合尤瑞克林的臨床治療效果及對血液流變學和血清IL-10、TNF-α、hs-CRP水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年3月—2017年3月收治的114例急性腦梗死病人，入選標準：①符合《中國腦血管病防治指南》中關(guān)于急性腦梗死診斷標準[5]，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、頭顱MRI或CT檢查等綜合判斷確診；②年齡>18歲；③發(fā)病時間<72 h；④均為首次發(fā)??；⑤自愿受試，簽署知情同意書；⑥能遵醫(yī)囑服藥、接受定期隨訪，依從性高。排除標準：①患有腦腫瘤、腦外傷、蛛網(wǎng)膜下隙出血、腦出血等腦部疾病病人；②既往有腦梗死病史者；③合并精神疾患及嚴重造血、肝腎、心腦血管系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；④有藥物或酒精濫用史者；⑤哺乳期或妊娠期婦女；⑥過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^敏者；⑦入組前3個月內(nèi)有本研究相關(guān)藥物服用史者；⑧依從性差，無法配合治療方案者；⑨失訪、未按規(guī)定用藥等臨床資料不全者；⑩有凝血功能障礙者。

采取隨機數(shù)字表法均分為兩組。觀察組57例，男27例，女30例；年齡(60.5±8.4)歲；病程(35.9±9.5)h；梗死部位：基底節(jié)區(qū)39例，小腦8例，腦葉7例，腦干3例。對照組57例，男28例，女29例；年齡(60.3±8.5)歲；病程(36.2±9.8)h；梗死部位：基底節(jié)區(qū)40例，小腦7例，腦葉7例，腦干3例。兩組基線資料對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，臨床具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2 方法 兩組病人均給予一致的基礎(chǔ)措施，主要包括給予病人腦保護、維持水電解質(zhì)平衡、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血糖及血壓等治療。對于有適應(yīng)證病人給予抗凝劑溶栓、降纖治療。對照組采取尤瑞克林注射液(廣東天普生化醫(yī)藥，國藥準字H20052065，規(guī)格：每瓶0.15PNA)治療；具體為0.15 PNA尤瑞克林注射液加入100 mL生理鹽水靜脈輸注，1次/日。觀察組在此基礎(chǔ)上，加用CM注射液(北京四環(huán)制藥，國藥準字H20020125，規(guī)格：2 mL∶80 mg)治療；具體是8 mL馬來酸桂哌齊特注射液加入500 mL10%葡萄糖注射液靜脈輸注，1次/日。兩組均連續(xù)用藥2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效判定標準[6]臨床治愈：90%≤療效指數(shù)(N)≤100%；顯效：45%≤N<89%；有效：18%≤N<45%；無效：<18%。以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)為神經(jīng)功能評分標準。

1.3.2 血液流變學檢查 所有病人于治療前和治療2周后進行1次血液流變學檢查；采用血液黏度計(上海歐斯醫(yī)療器械，型號LG-R-80C)；包括全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原。

1.3.3 血清指標檢測 于治療前和治療2周后清晨抽取3 mL空腹肘靜脈血，離心取上清液，并于-80℃冰箱中保存，待檢；全自動酶標儀(德國拜發(fā)，型號RT2100C)，運用酶聯(lián)免疫法測定血清IL-10、TNF-α、hs-CRP，試劑盒均購自上海朗頓生物公司。

1.3.4 不良反應(yīng)情況 詳細記錄兩組用藥期間因藥物而引起的頭痛、頭暈、皮疹、血小板減少、胃腸功能紊亂等不良反應(yīng)/事件。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療兩周后，觀察組總有效率達91.2%，較對照組(71.9%)顯著升高(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組血液流變學比較 與治療前相比，兩組治療2周后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原值均顯著降低(P<0.01)；且觀察組下降更顯著(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血流動力學指標比較(±s)

2.3 兩組血清指標比較 與治療前相比，兩組治療2周后血清TNF-α、hs-CRP水平均顯著降低(P<0.01)，血清IL-10水平顯著升高(P<0.01)；且觀察組以上指標改善較對照組更顯著(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清學指標比較 (±s)

2.4 兩組不良反應(yīng) 治療期間觀察組有1例頭暈，2例頭痛，1例皮疹；對照組出現(xiàn)1例頭暈，1例頭痛，1例皮疹。兩組以上癥狀均較輕微、停藥后可自行緩解，未見嚴重不良反應(yīng)/事件。觀察組不良反應(yīng)率為7.0%，較對照組(5.3%)相比，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.696)。

3 討 論

當前針對腦梗死的發(fā)病機制尚未完全闡明，現(xiàn)代醫(yī)學認為腦梗死的常見危險因素有糖尿病、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥、吸煙、高纖維蛋白原血癥、大量飲酒等。血栓的形成是造成血管腔閉塞和狹窄的主要原因，血流受阻進而造成腦組織發(fā)生缺氧、缺血壞死，損傷神經(jīng)細胞。因此，在急性腦梗死的治療中應(yīng)改善梗死區(qū)的血液循環(huán)，恢復受損神經(jīng)功能，進而恢復血流灌注，阻斷缺血性腦損傷，保護缺血半暗帶[7]。尤瑞克林是一種從尿液中提取的蛋白水解酶，其用于治療急性腦梗死的藥理作用機制可能包括以下幾方面[8]：①通過保護內(nèi)皮細胞，進一步提高內(nèi)皮細胞存活率，加速毛細血管網(wǎng)的建立及其側(cè)支循環(huán)的開放；②還可通過擴張腦部缺血組織的微血管，增加血流量，改善微循環(huán)，進而提高腦組織對氧和葡萄糖的攝取能力；③通過抑制腦部缺血組織細胞的凋亡進程，起到神經(jīng)保護作用；④通過下調(diào)凋亡通路中關(guān)鍵因子的水平，降低超氧化物水平，同時提高一氧化氮(NO)水平，達到抑制細胞凋亡的作用。多項Meta分析顯示尤瑞克林治療急性腦梗死的療效顯著，且安全可靠[9-10]。

CM為新一代哌嗪類鈣拮抗劑，其可有效阻滯鈣通道，拮抗鈣超載，同時其具有腺苷增效作用，能顯著增加機體內(nèi)腺苷含量。蔡冠虎等[11]研究顯示，CM治療腦梗死療效顯著，且安全可靠。有文獻發(fā)現(xiàn)CM可通過降低血清TNF-α、細胞間黏附分子(ICAM-1)含量，起到腦保護的作用[12]。一項系統(tǒng)評價顯示[13]，CM能有效減輕急性腦梗死病人的神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效。姜偉[14]研究發(fā)現(xiàn)，CM治療腦梗死療效顯著，且可有效降低血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平，提高血清神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平。動物實驗顯示[15]，CM對大鼠大腦急性缺血再灌注損傷具有保護作用。近年相關(guān)研究顯示腦梗死采用CM治療是安全、有效的[16-17]。

本研究中采取CM與尤瑞克林聯(lián)合治療的觀察組經(jīng)2周治療后總有效率達91.2%，較僅予以尤瑞克林治療的對照組(71.9%)明顯上升，這與宮大勇[18]報道相似；說明急性腦梗死采用本研究聯(lián)合用藥方案治療更有利于減少神經(jīng)功能損傷，提高整體治療效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)血小板聚集、腦動脈粥樣硬化、血液黏稠度增高等均易導致血液灌注不足和腦組織能量代謝障礙，促使血栓形成，進而發(fā)展為急性腦梗死[19]。本研究顯示觀察組治療2周后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原值均顯著低于對照組同期；提示CM與尤瑞克林聯(lián)合方案更有助于改善急性腦梗死病人血液流變學。分析原因可能與CM作用機制有關(guān)[20]：①通過腺苷增效作用，提高腺苷及環(huán)磷腺苷的功能，促進細胞膜穩(wěn)定，降低耗氧量，抑制谷氨酸的釋放，以發(fā)揮保護神經(jīng)元作用；②通過拮抗鈣超載作用，降低鈣離子濃度，松弛血管平滑肌，緩解血管痙攣，改善局部血液循環(huán)，增加相應(yīng)腦組織血流量；③通過提高紅細胞變形性，提高紅細胞穿透血管的能力，達到改善腦血管微循環(huán)灌注的目的；④通過抑制血小板聚集，減少炎癥反應(yīng)，減少內(nèi)皮細胞的趨化作用。觀察組不良反應(yīng)率為7.0%，與對照組(5.3%)相比，差異無統(tǒng)計學意義，且兩組反應(yīng)不良癥狀均較輕微，未見嚴重不良反應(yīng)/事件，急性腦梗死病人對本研究聯(lián)合用藥方案的耐受性較高。

炎性因子在急性腦梗死的病理過程中起到重要作用。TNF-α主要是由單核巨噬細胞分泌，具有促炎作用，可有效促進炎性細胞活化和聚集。當人體處于惡性腫瘤、慢性炎性疾病、心力衰竭等病理條件下，其水平明顯升高。IL-10屬機體內(nèi)抗炎因子，可有效減少炎癥反應(yīng)。hs-CRP 為由肝細胞合成的急性炎性時相反映蛋白，可作為反映炎性程度的重要標志物，其可誘導單核細胞分泌炎性遞質(zhì)，加重炎性反應(yīng)，進一步加劇急性腦梗死病人腦細胞的缺氧和缺血。本研究結(jié)果顯示與對照組同期對比，觀察組治療2周后血清IL-10水平顯著更高、血清TNF-α、hs-CRP水平顯著更低。動物實驗[21]顯示CM能有效降低腦缺血大鼠腦內(nèi)炎癥因子表達水平，促進神經(jīng)功能恢復。另有研究發(fā)現(xiàn)桂哌齊特能有效保護大鼠局灶性腦缺血損傷，可能與其能降低血清TNF-α水平，發(fā)揮腦保護作用有關(guān)[22]。CM聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死的關(guān)鍵機制可能是通過提高血清IL-10水平及降低TNF-α、hs-CRP含量實現(xiàn)的。

CM聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死能有效調(diào)節(jié)病人血清IL-10、TNF-α、hs-CRP水平，改善血液流變學，療效顯著且安全可靠。但對于聯(lián)合用藥方案的具體作用機制及有效性、安全性，仍需臨床更多前瞻性、大樣本、多中心的長期研究進一步論證與分析。

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