王 軍，張松林，何 璐，范粉靈，張玉順

非瓣膜性心房顫動(dòng)(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)屬臨床常見心律失常，NVAF是指室上性快速心律失常導(dǎo)致心房不協(xié)調(diào)激動(dòng)而收縮無效，臨床表現(xiàn)為心功能損傷、心室律紊亂、心房附壁血栓等特點(diǎn)[1]。NVAF是導(dǎo)致外周動(dòng)脈栓塞和腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使腦卒中發(fā)病率增加6倍，而腦卒中是造成NVAF病人死亡或嚴(yán)重殘疾的主要原因[2]。因而，盡早識別并預(yù)防NVAF病人血栓栓塞事件至關(guān)重要。目前華法林(warfarin，WAR)等抗凝藥物在預(yù)防NVAF病人血栓栓塞事件方面具有一定局限性，服用華法林需嚴(yán)格監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)以調(diào)整用藥劑量[3]。有文獻(xiàn)顯示，NVAF病人有90%的血栓發(fā)生在左心耳，通過左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage ocllusion，LAAO)可降低NVAF病人的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。本研究以我院2014年1月—2016年6月收治的NVAF病人為研究對象，對比分析NVAF應(yīng)用華法林和左心耳封堵術(shù)治療在卒中預(yù)防中的有效性及安全性，以此為臨床治療NVAF提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2014年1月—2016年6月于我院接受左心耳封堵術(shù)治療的54例NVAF病人為LAAO組，并選取同期于我院接受華法林治療的54例NVAF病人為WAR組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國《心房顫動(dòng)管理治療指南2014》(以下簡稱《指南》)中制定的NVAF診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查確診；②年齡18歲～85歲；③NVAF≤6個(gè)月，病程≤10年；④腦卒中高危風(fēng)險(xiǎn)CHA2DS2-VASC評分≥2分；⑤出血高危風(fēng)險(xiǎn)HASBLED評分≥3分；⑥病人依從性良好，能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥、接受定期隨訪；⑦體重指數(shù)(BMI)<30 kg/m2；⑧自愿參加本研究，簽署知情同意書，臨床資料完整；⑨無消化道潰瘍史、血液病、嚴(yán)重高血壓(≥180/110 mmHg)等抗凝禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①房間隔顯著異常者；②左心耳或左心房存在血栓者；③嚴(yán)重二尖瓣狹窄或關(guān)閉不全者；④存在重要臟器嚴(yán)重衰竭者；⑤合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重造血、內(nèi)分泌、肝腎系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；⑥難以耐受抗血小板聚集藥物者；⑦哺乳或妊娠期婦女；⑧精神異?；蛞缽男暂^差者；⑨因失訪或未遵醫(yī)囑用藥等原因，致使臨床資料不全者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2 方法 兩組均給予相同的NVAF臨床處理流程，具體步驟參照《指南》[6]。包括①低鹽低脂飲食；②給予降壓、降糖、降脂等藥物治療；③調(diào)整生活方式，指導(dǎo)病人休息與適度運(yùn)動(dòng)等；④心理和精神治療等；⑤采用抗生素行預(yù)防感染治療等。

WAR組在此基礎(chǔ)上，予以口服華法林(上海信誼藥廠，國藥準(zhǔn)字H31022123)治療；初始劑量為1.5 mg/d，3 d后可給維持量(2.5～5.0)mg/d，可參考凝血時(shí)間調(diào)整劑量使INR值達(dá)2.0～3.0。用藥4周后，檢測由1次/周調(diào)整為1次/月，并長期將INR值維持在2.0～3.0。

LAAO組在常規(guī)處理基礎(chǔ)上，予以經(jīng)皮左耳封堵術(shù)治療。病人取平臥位，常規(guī)連接血氧監(jiān)護(hù)儀、心電、有創(chuàng)壓力；行全身麻醉，氣管插管；以右股靜脈穿刺進(jìn)行手術(shù)，穿刺右股靜脈成功后置入8F動(dòng)脈穿刺鞘；通過房間隔穿刺針穿刺房間隔，置入導(dǎo)絲至左上肺靜脈后撤出房間隔穿刺鞘，然后送入14F輸送導(dǎo)管至左心耳開口，利用豬尾導(dǎo)管對左心耳進(jìn)行造影；根據(jù)左心耳開口大小、形狀等條件選擇合適的封堵傘；在各個(gè)角度觀察封堵良好后釋放封堵傘；撤出導(dǎo)管、鞘管、導(dǎo)絲后，局部加壓包扎；待病人蘇醒后移出氣管插管，送回病房；術(shù)后采用雙抗血小板[氯吡格雷(75 mg/d)+阿司匹林(100 mg/d)]連續(xù)治療3個(gè)月，而后參照經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(TEE)檢查結(jié)果對抗栓方案進(jìn)行調(diào)整，若TEE檢查未見異常，則以阿司匹林(100 mg/d)長期維持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 基線資料收集：①對所有入選病人臨床資料(性別、年齡、體重)、房顫類型、合并基礎(chǔ)疾病等進(jìn)行詳細(xì)收集；②并按照病史特點(diǎn)，對其出血與腦卒中等風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評分，包括HAS-BLED評分、CHA2DS2-VASC評分。有效性終點(diǎn)事件：①主要終點(diǎn)，體循環(huán)栓塞、心血管死亡或腦卒中；②次要標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)成功率、左心耳封堵情況(如有無殘余瘺)。安全性終點(diǎn)事件：器械栓塞、心臟壓塞、大出血(如任何需輸2個(gè)單位紅細(xì)胞懸液或消化道、顱內(nèi)等出血情況)。在病人出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)隨訪，對每位病人可能出現(xiàn)的以上有效性與安全性終點(diǎn)事件進(jìn)行詳細(xì)記錄。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 兩組基線資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，臨床具有可比。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組有效性比較 兩組出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)隨訪均無體循環(huán)栓塞、心血管死亡及腦卒中等有效性終點(diǎn)事件發(fā)生。LAAO組病人手術(shù)均成功植入左心耳封堵器，成功率100.0%；術(shù)后出現(xiàn)5例殘余分流，分流量依次為2 mm、1 mm、1 mm、3 mm、2 mm，術(shù)后3個(gè)月隨訪時(shí)殘余分流均消失。

2.3 兩組安全性比較 LAAO組術(shù)后無大出血、封堵器表面血栓形成等并發(fā)癥；僅有4例出現(xiàn)包心積液，及時(shí)予以保守對癥處理后，于術(shù)后3個(gè)月隨訪時(shí)消失。術(shù)后1年隨訪中兩組均無死亡、心臟壓塞、器械相關(guān)栓塞等不良事件發(fā)生。LAAO組隨訪3個(gè)月后出血事件及1年內(nèi)總出血事件發(fā)生率分別為0.0%、9.3%，均明顯低于WAR組的16.7%、27.8%(P<0.05)。詳見表2。術(shù)后1年隨訪期內(nèi)在出血類型，兩組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表2 兩組出血事件發(fā)生率比較 例(%)

表3 兩組術(shù)后1年內(nèi)出血類型及頻率比較例(%)

3 討 論

NVAF屬臨床常見心律失常，且隨著年齡的增長，其發(fā)病率不斷升高，70歲以上者可達(dá)10%。NVAF最主要的并發(fā)癥是血栓栓塞，其危害最大的是血栓栓塞大腦血管造成腦卒中。當(dāng)前，華法林仍是臨床常用的抗栓藥物，其可通過阻斷維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化為氫醌，繼而干擾凝血過程，起到抗血栓的效果[7]。《指南》[6]也將華法林作為臨床治療NVAF的強(qiáng)適應(yīng)證推薦藥物。但華法林在使用過程中仍存在諸多弊端與不足，如①治療窗狹窄且需要定期監(jiān)測凝血酶原INR；②華法林抗凝作用易受到多種藥物(如某些中草藥、非甾體類消炎藥、他汀類、抗真菌藥、抗生素)等、乙醇或食物、遺傳因素等影響；③為維持治療效果，一般需終生服藥，但用藥期間病人若未及時(shí)監(jiān)測INR值或用法不當(dāng)，極易增加出血風(fēng)險(xiǎn)、危及生命，因此病人須堅(jiān)持長期隨訪，密切關(guān)注出血并發(fā)癥，臨床中病人長期服藥依從性較差[8]。而新型的口服抗凝藥物價(jià)格又較高、缺乏拮抗劑，增加漏服風(fēng)險(xiǎn)，部分病人存在抗凝禁忌證或抗凝反應(yīng)較差等缺陷，使得口服抗凝藥在臨床應(yīng)用中存在較大局限性[9]。

左心耳為左心房內(nèi)狹長、彎曲的管狀盲端，是左心房向右前下方延伸的長管狀結(jié)構(gòu)。NVAF病人左心耳膨隆擴(kuò)大、心房喪失節(jié)律性收縮運(yùn)動(dòng)，造成左心耳內(nèi)血流緩慢、排空率下降、血流受阻，繼而形成血栓[10]。已有研究[11]證實(shí)左心耳為NVAF病人心房內(nèi)血栓形成的常見部位，約90%的血栓源自左心耳，同時(shí)其也是房性心律失常發(fā)生和維持的重要部位。另外左心耳亦是分泌心房鈉尿肽(ANP)的重要部位之一，ANP 為體內(nèi)血容量和水鹽代謝平衡的重要激素，其含量對人體具有較大影響[12]。Holmes等[13]研究發(fā)現(xiàn)左心耳封堵術(shù)在預(yù)防NVAF病人腦卒中上臨床療效不劣于華法林，但是其安全性仍有待于進(jìn)一步臨床研究。近年來國內(nèi)外開展的一系列大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)均已進(jìn)一步證實(shí)左心耳封堵術(shù)的有效性和安全性[14-15]。但是目前仍鮮有針對左心耳封堵術(shù)與華法林治療NVAF近中期預(yù)后療效與安全性對比的報(bào)道。

本研究對NVAF病人進(jìn)行近中期隨訪，進(jìn)一步探討左心耳封堵術(shù)的有效性及安全性。本研究中兩組病人出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月隨訪時(shí)均無體循環(huán)栓塞、心血管死亡及腦卒中發(fā)生，這與有關(guān)研究結(jié)果相似[16-17]；可見左心耳封堵術(shù)在預(yù)防NVAF病人體循環(huán)栓塞、心腦血管事件或腦卒中等方面與華法林優(yōu)勢相當(dāng)。LAAO組手術(shù)均順利完成，成功率達(dá)100.0%，這與PREVAIL及PROTECT-AF等研究報(bào)道相似[16，18]。EWOLUTION注冊研究[19]對2013年10月—2015年5月來自13個(gè)國家(47個(gè)中心)行左心耳封堵術(shù)治療的1 021例NVAF病人的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，封堵器成功植入率也高達(dá)98.5%。NVAF病人采取左心耳封堵術(shù)治療置入成功率較高。本研究顯示LAAO組術(shù)后出現(xiàn)5例殘余分流，并于術(shù)后3個(gè)月隨訪時(shí)殘余分流均消失；提示封堵器周邊有一定殘余分流存在，但隨著封堵器表面逐漸內(nèi)皮化，使得其周邊漏逐步減少，直至完全消失。另外本研究結(jié)果顯示LAAO組術(shù)后均無死亡、大出血、封堵器表面血栓形成等并發(fā)癥，僅有4例出現(xiàn)輕度包心積液，及時(shí)予以保守對癥處理后均可完全吸收。NVAF病人術(shù)后未見封堵器表面血栓形成，究其原因可能與左心耳封堵術(shù)后采取藥物抗栓治療密切相關(guān)。Reddy等[20]報(bào)道顯示，針對NVAF(有口服華法林禁忌)病人行左心耳封堵術(shù)后先采用雙聯(lián)抗血小板[氯吡格雷+阿司匹林]治療，之后根據(jù)病人抗栓效果，再酌情以單用阿司匹林長期維持治療的用藥方案能有效降低病人出血和血栓栓塞事件的發(fā)生率，進(jìn)而鞏固手術(shù)效果。因此左心耳封堵術(shù)后及時(shí)聯(lián)合藥物進(jìn)行抗凝管理是十分必要的。心包積液可能是由心耳或心房在手術(shù)過程中受到輕微損傷所致。本研究中LAAO組術(shù)后1年隨訪期內(nèi)無死亡、心臟壓塞、器械相關(guān)栓塞等不良事件發(fā)生，分析原因可能與近年來隨著術(shù)者操作經(jīng)驗(yàn)的積累，左心耳封堵術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率逐漸下降，安全性逐步提高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低等有關(guān)[21]。本研究結(jié)果顯示：LAAO組隨訪3個(gè)月后出血事件及1年內(nèi)總出血事件發(fā)生率分別為0.0%、9.3%，均明顯低于WAR組的16.7%、27.8%，與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道[17-18]結(jié)果相似，提示NVAF病人行左心耳封堵術(shù)治療能有效減少出血事件的發(fā)生，安全可行。

在符合有關(guān)適應(yīng)證的前提下，與華法林相比，NVAF行左心耳封堵術(shù)治療在卒中預(yù)防的有效性上優(yōu)勢基本相當(dāng)，但左心耳封堵術(shù)更能有效降低病人出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性更優(yōu)。故對于有華法林或抗凝禁忌證、高出血風(fēng)險(xiǎn)及高齡、不愿長期口服抗凝藥物等情況的NVAF病人而言，可考慮行左心耳封堵術(shù)預(yù)防卒中。但對于左心耳封堵術(shù)治療NVAF的長期療效與安全性，仍有待更多臨床前瞻性、大樣本、多中心的研究進(jìn)一步論證與研究。

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