王云鋒， 謝韻漪， 趙志剛， 李笛天， 楊興華

血管性癡呆是由大腦中血管損傷導(dǎo)致的記憶喪失和認(rèn)知功能受損，是阿爾茨海默病老年人癡呆的第二大常見原因[1]。血管性癡呆不僅嚴(yán)重?fù)p害病人生命質(zhì)量，也給病人家庭和社會(huì)帶來極大的負(fù)擔(dān)。腦苷肌肽注射液由健康家兔肌肉和牛腦神經(jīng)節(jié)苷脂的提取物混合制成，主要成分包括小分子多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、游離氨基酸等。根據(jù)目前對(duì)腦苷肌肽的臨床研究表明，腦苷肌肽對(duì)神經(jīng)損傷的治療具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。目前已有腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病和急性腦卒中的系統(tǒng)綜述均表明腦苷肌肽具有較好的療效[2-3]。目前西醫(yī)治療血管性癡呆的藥物種類較多，主要以鈣離子拮抗劑與腦循環(huán)促進(jìn)劑為主，還有可以改善腦組織代謝類的藥物以及神經(jīng)保護(hù)劑或者神經(jīng)遞質(zhì)類藥物等[4]。已有多項(xiàng)臨床研究報(bào)道了腦苷肌肽用于治療血管性癡呆的療效。多數(shù)研究結(jié)果表明了腦苷肌肽用于治療血管性癡呆的效果較好，也有文獻(xiàn)報(bào)道與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且無系統(tǒng)綜述對(duì)腦苷肌肽治療血管性癡呆的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)公開發(fā)表的腦苷肌肽與其他藥物比較治療血管性癡呆的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床診斷明確的血管性癡呆病人。

1.1.3 干預(yù)措施 在基礎(chǔ)治療一致的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組加用腦苷肌肽或腦苷肌肽聯(lián)合用尼莫地平，對(duì)照組分別加用胞二磷膽堿、尼莫地平、銀杏葉注射液等其他藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)：包括定向感、注意力及計(jì)算能力、記憶力、語言口語理解及行為能力、建構(gòu)力等項(xiàng)目，分值為 0分～30 分，分值越高提示認(rèn)知功能越好。②日常生活活動(dòng)量表(ADL)：由軀體生活自理量表和工具性日常生活能力量表兩部分組成，總分為64分，若評(píng)分低于16分則表明功能為完全正常，大于16分提示有不同程度的功能下降。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究或機(jī)制研究；②治療疾病為非目標(biāo)疾??；③試驗(yàn)組給予非腦苷肌肽治療、未設(shè)常規(guī)治療；④重要資料報(bào)告不全且聯(lián)系作者未回復(fù)者；⑤重復(fù)報(bào)道、明顯偽造抄襲已發(fā)表臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索 PubMed、 Cochrane Library、Embase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data數(shù)據(jù)庫，搜索相關(guān)腦苷肌肽治療血管性癡呆的RCT，檢索時(shí)限為建庫至 2017年3月。中文檢索詞包括主題詞和同義詞：血管性癡呆、腦苷肌肽、凱洛欣、血舒通、歐迪美；英文檢索詞包括主題詞和同義詞：cattle encephalon glycoside and ignotin、vascular dementia。以CNKI和PubMed為例，具體檢索策略如下。

CNKI檢索策略：(FT=‘血管性癡呆’or SU=‘血管性癡呆’)and( FT=‘腦苷肌肽’or FT=‘凱洛欣’or FT=‘血舒通’or FT=‘歐迪美’)

PubMed檢索策略：[vascular dementia(MeSH Terms)] or (vascular dementia) and [cattle encephalon glycoside and ignotin(Mesh Terms)] or (cattle encephalon glycoside and ignotin)

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1 版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)估納入 RCT 的方法學(xué)質(zhì)量，如有意見分歧，通過討論達(dá)成一致或通過第三方裁決。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；②分配方案的隱藏；③對(duì)病人和醫(yī)生實(shí)施盲法；④對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥無選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦無其他偏倚來源。

1.4 資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容主要包括：第一作者姓名、研究日期、樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、研究對(duì)象的基本資料、研究條件、干預(yù)的措施、測(cè)量指標(biāo)等。缺乏的資料通過與作者電話或者郵件聯(lián)系獲取。若連續(xù)性變量的差值未報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)差，則根據(jù) Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)[5]提供的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.1軟件進(jìn)行。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P≥0.1且I2≤50%，說明研究間具有異質(zhì)性但在可接受的范圍內(nèi)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；若 P<0.1 且I2>50%，說明研究間具有明顯的異質(zhì)性，則分析其異質(zhì)性的來源，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果的穩(wěn)定性通過敏感性分析來評(píng)估。若不能判斷其異質(zhì)性來源時(shí)，則改用描述性分析。連續(xù)性資料使用加權(quán)均方差(MD)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有分析均計(jì)算各效應(yīng)量點(diǎn)的估計(jì)值和 95%可信區(qū)間(CI)。因?yàn)槎鄶?shù)文獻(xiàn)均未直接給出治療前后評(píng)分指標(biāo)的差值，且7項(xiàng)研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組在用藥前MMSE評(píng)分方面情況相近[6-12]，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，按Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)提供的方法直接使用干預(yù)后測(cè)量值進(jìn)行分析[5]。由于納入研究數(shù)小于10篇，未能采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)其發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 初檢獲得文獻(xiàn)121篇，全部為中文文獻(xiàn)，通過閱讀摘要及全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除其中113篇，最終納入7篇文獻(xiàn)[6-12]，合計(jì)481例病人，均為中文、RCT設(shè)計(jì)文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù) Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入的7項(xiàng)[6-12]研究基線具有可比性，但均有不同程度偏倚。所有納入研究均提及“隨機(jī)”，均未進(jìn)行具體描述，結(jié)合全文信息亦未能判定隨機(jī)的真實(shí)性，判定為“不確定”。6項(xiàng)研究[6-11]未報(bào)道是否使用盲法，結(jié)合全文信息亦未能判定盲法的真實(shí)性，判定為“不確定”，1項(xiàng)研究[12]提及盲法。所有納入研究均未提及分配方案隱藏情況，結(jié)合全文未能得到足夠的信息進(jìn)行判斷，故均判定為“不確定”。所有研究均無退出、失訪情況，基線具有可比性，均提供了完整的研究數(shù)據(jù)，無選擇性報(bào)告結(jié)果，判定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。所有納入研究均因無法獲得足夠信息而無法判斷其他來源偏倚的可能性，判定為“不確定”。詳見圖1。

2.3 腦苷肌肽療效指標(biāo)Meta合并結(jié)果

2.3.1 MMSE評(píng)分 5項(xiàng)研究[6，8，10-12]對(duì)比了腦苷肌肽和胞二磷膽堿治療前后MMSE評(píng)分的變化，共計(jì)352例。各項(xiàng)研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2= 4.00，P=0.41，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，使用腦苷肌肽治療的病人MMSE評(píng)分增幅顯著高于使用胞二磷膽堿的病人，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.46，95%CI(2.81，4.10)，Z=10.48，P<0.001]。詳見圖2。

2.3.2 有效率比較 納入的兩項(xiàng)研究[8-10]報(bào)道了總有效率，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組藥物相比，使用腦苷肌肽能顯著提高總有效率[RR=2.07，95%CI(1.41，3.04)，Z=3.71，P<0.001]。詳見圖3。

圖3 兩組治療血管性癡呆總有效率比較的Meta分析

2.3.3 治療前后ADL評(píng)分比較 2項(xiàng)研究[10，12]報(bào)道了治療前后ADL分?jǐn)?shù)的變化。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，腦苷肌肽組的ADL分?jǐn)?shù)下降幅度明顯大于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.77，95%CI(-6.48，-3.06)，Z=5.46，P<0.001]。詳見圖4。

圖4 兩組治療血管性癡呆ADL評(píng)分改善情況的Meta分析

2.3.4 腦苷肌肽對(duì)所有對(duì)照組的MMSE評(píng)分比較 7項(xiàng)研究[6-12]報(bào)道了治療前后MMSE的分?jǐn)?shù)變化，合計(jì)481例病人。各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性，但異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)(χ2= 8.19，P=0.22，I2=27%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組MMSE評(píng)分增幅顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.19，95%CI(2.62，3.76)，Z=10.95，P<0.001]。詳見圖5。

圖5 腦苷肌肽對(duì)所有對(duì)照組MMSE評(píng)分改善情況的Meta分析

2.4 敏感性分析

2.4.1 逐一剔除文獻(xiàn)后的分析結(jié)果 納入的7項(xiàng)研究[6-12]方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)不高，故采用每次去除1項(xiàng)試驗(yàn)后再重新計(jì)算Meta分析結(jié)果，其結(jié)果與剔除前結(jié)果相似。詳見表2。

表2 逐一剔除文獻(xiàn)后的MMSE評(píng)分Meta合并結(jié)果

2.4.2 利用相關(guān)系數(shù)法合并后的分析結(jié)果 本研究文獻(xiàn)為前后對(duì)照研究設(shè)計(jì)，在收集效應(yīng)指標(biāo)數(shù)據(jù)時(shí)，上述分析結(jié)果是采用基線數(shù)據(jù)均衡前提下對(duì)干預(yù)后指標(biāo)合并的方法。除此而外，應(yīng)用Cochrane手冊(cè)5.1.0中相關(guān)系數(shù)法估計(jì)差值標(biāo)準(zhǔn)差的方法進(jìn)行合并。因?yàn)橹挥幸黄墨I(xiàn)報(bào)道了治療前后評(píng)分差值標(biāo)準(zhǔn)差，因此其他文獻(xiàn)的差值標(biāo)準(zhǔn)差根據(jù)Cochrane研究者手冊(cè)5.1.0中的公式進(jìn)行計(jì)算。相關(guān)系數(shù)r可以用來描述受試者基線測(cè)量值與結(jié)局測(cè)量值間的相關(guān)程度為確定不同r值取值對(duì)Meta分析結(jié)果的影響，參考其他文獻(xiàn)[13-14]，在計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)選取2個(gè)r值 (0.5和0.6)分別計(jì)算，結(jié)果顯示，選取的r值對(duì)Meta分析的結(jié)果影響不大，無論是根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的差值標(biāo)準(zhǔn)差而計(jì)算的r值，還是根據(jù)以往文獻(xiàn)取值 r=0.5 和r= 0.6，MMSE評(píng)分的Meta合并結(jié)果相近，偏向性不發(fā)生改變(見表2)。提示本次Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

表2 不同相關(guān)系數(shù)(r)取值MMSE評(píng)分Meta合并結(jié)果

2.5 不良反應(yīng) 有4項(xiàng)研究[6-8，12]未描述不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[9]提及治療組1例因頭面腫脹退出治療(試驗(yàn)組1例)，1項(xiàng)研究[10]提及惡心(試驗(yàn)組2例，對(duì)照組3例)、頭暈(試驗(yàn)組2例)、潮紅(試驗(yàn)組1例)、食欲減退(對(duì)照組2例)、皮疹(對(duì)照組1例)，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解均不影響正常用藥，1項(xiàng)研究[11]提及個(gè)別病人靜脈輸注中頭暈，停藥后癥狀消失。

3 討 論

腦苷肌肽主要組分為多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、游離氨基酸、核酸等，為復(fù)方制劑，對(duì)神經(jīng)有營(yíng)養(yǎng)、修復(fù)與再生等作用。其中，神經(jīng)節(jié)苷脂被認(rèn)為是當(dāng)今國(guó)際公認(rèn)的能對(duì)受損神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)再生和生理功能恢復(fù)的一種特效物質(zhì)[2]，可以促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)突起的再生，從而促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化、軸突生長(zhǎng)和突觸形成，還可對(duì)腺苷酸環(huán)化酶(AC)、三磷酸腺苷酶(ATP)、蛋白激酶的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)有效的神經(jīng)代謝、細(xì)胞膜的穩(wěn)定起維持作用，對(duì)神經(jīng)組織損傷起預(yù)防或改善作用[15]。有研究表明：外源性神經(jīng)節(jié)苷脂在血液中脂蛋白結(jié)合，可通過血腦屏障，并最終與神經(jīng)細(xì)胞漿膜嵌合，在神經(jīng)元細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)、軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)和再生方面有著重要作用，對(duì)神經(jīng)元受損有明顯保護(hù)作用[16]。腦苷肌肽注射液還能緩解腦水腫和對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，機(jī)制可能是腦苷肌肽通過抑制病理性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)從而減少自由基產(chǎn)生[2]。目前腦苷肌肽用于急性腦梗死、新生兒缺氧缺血性腦病、周圍性面神經(jīng)炎、糖尿病周圍性神經(jīng)病變、外傷性視神經(jīng)損傷等治療[17]。

多數(shù)研究結(jié)果表明了腦苷肌肽用于治療血管性癡呆的效果較好，也有文獻(xiàn)報(bào)道與對(duì)照組相比，療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且無系統(tǒng)綜述對(duì)腦苷肌肽治療血管性癡呆的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。本次Meta分析結(jié)果顯示，使用腦苷肌肽治療血管性癡呆，對(duì)改善病人MMSE評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組，與胞二磷膽堿相比，可提高M(jìn)MSE水平，能顯著提高總有效率，降低ADL評(píng)分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腦苷肌肽治療血管性癡呆療效較好。血管性癡呆的最終治療目標(biāo)是改善認(rèn)知程度，提高生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表分值越高，提示認(rèn)識(shí)功能越好，其可較為客觀地反映出病人的認(rèn)知水平。MMSE量表成了對(duì)于認(rèn)知缺損等功能影響較大的篩選工具，被納入WHO推薦的國(guó)際診斷檢查標(biāo)準(zhǔn)(即CIDI)[18-19]。日常生活能力量表評(píng)分越高，表明日常生活能力障礙越嚴(yán)重。Hensel等[19]研究表明，至少2分～4分的MMSE評(píng)分改變才具有臨床意義，本研究Meta分析顯示腦苷肌肽注射液能比其他對(duì)照組提高M(jìn)MSE評(píng)分3.19分，95%CI[2.62，3.76]，有實(shí)際臨床意義。安全性方面，試驗(yàn)組病人不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，有兩項(xiàng)研究[11-12]報(bào)道了腦苷肌肽注射液可能會(huì)引起過敏反應(yīng)，包括皮疹、嘔吐、頭暈，但反應(yīng)較為輕微，并且可能與輸注速度有關(guān)，1項(xiàng)研究[9]提及治療中一例因頭面腫脹退出治療。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍存在以下不足之處，有待于進(jìn)行進(jìn)一步的研究和完善： ①有些研究在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施等方面仍存在缺陷，文章質(zhì)量不高。盲法方面，僅1篇研究[12]報(bào)道了使用，故從整體來說，可能影響研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。②由于受到納入研究本身采用的結(jié)局指標(biāo)限制，本研究只能就簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)、日常生活活動(dòng)量表、有效率及報(bào)道的不良反應(yīng)等部分相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析，因此不能排除潛在的發(fā)表偏倚。③可能是由于腦苷肌肽為國(guó)產(chǎn)藥，國(guó)外尚無上市，研究最終納入的7篇文獻(xiàn)均為中文，無英文文獻(xiàn)納入，一定程度上會(huì)影響研究結(jié)果的外推性。此外腦苷肌肽作為臨床治療血管性癡呆的輔助用藥，價(jià)格較高，還應(yīng)從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度予以評(píng)估，為臨床用藥提供參考。

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