于美麗，張 賀，張 艷，張 杰，徐 浩

心血管疾病(CVD)是威脅人類身心健康的重大疾病，隨著人們生活方式的改變以及危險因素的不斷增加，全球CVD的發(fā)病率呈不斷上升趨勢[1-2]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，1/3美國人患有不同程度的心血管疾病，其中大部分病人甚至合并有≥2種心血管疾病[3]。據(jù)《2015年中國心血管病報告》[4]的數(shù)據(jù)顯示，我國心血管死亡率占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為44.6%，城市為42.51%，心血管疾病負(fù)擔(dān)的日益加重，冠心病(CHD)成為CVD人群中患病最多的疾病，已成為全球范圍內(nèi)重大的公共衛(wèi)生問題。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CHD心絞痛的治療主要以藥物干預(yù)和介入/血運(yùn)重建術(shù)為主。隨著介入技術(shù)手段不斷成熟，在一定程度上降低了CHD急性事件的死亡率，但同時也擴(kuò)大了CHD穩(wěn)定期的人群[5]。針對CHD穩(wěn)定期病人仍有較高的殘存心血管事件風(fēng)險，部分病人在西醫(yī)干預(yù)后仍存在胸悶胸痛及相關(guān)的不適癥狀。中醫(yī)藥在冠心病病人的康復(fù)中具有減輕病人癥狀、改善病人生活質(zhì)量、降低再發(fā)心血管事件發(fā)生率等作用。

心腦寧膠囊作為一種我國具有民族特色的苗藥，前期臨床及實驗研究發(fā)現(xiàn)，其對改善心腦血管病病人的癥狀以及修復(fù)血管功能具有一定作用[6-8]。有關(guān)心腦寧膠囊對于冠心病心絞痛病人的療效及安全性系統(tǒng)評價，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究通過對心腦寧膠囊對冠心病心絞痛病人臨床研究的系統(tǒng)綜述，以評價其臨床療效以及安全性。通過全面系統(tǒng)的檢索、篩選心腦寧膠囊治療冠心病心絞痛的研究文獻(xiàn)，為評價其臨床療效及安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入貴州苗藥心腦寧膠囊治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對照研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型限定為國內(nèi)外關(guān)于心腦寧膠囊(貴州景誠制藥有限公司，每粒0.45 g)干預(yù)冠心病心絞痛的隨機(jī)對照試驗研究。②納入研究對象均為具有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的冠心病心絞痛病人，無嚴(yán)重合并癥。③干預(yù)措施：治療組采用心腦寧膠囊；對照組采用西醫(yī)干預(yù)、不治療或安慰劑治療，且對照組干預(yù)措施中不包含任何同種成分中藥或其提取物；心腦寧膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療對照同種西醫(yī)治療的研究也予以納入。④主要觀察指標(biāo)為再發(fā)心血管事件情況，如心源性死亡、再住院情況、介入后再狹窄等。⑤次要觀察指標(biāo)：心絞痛療效(包括心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、發(fā)作程度以及硝酸甘油減停率)，臨床總療效，中醫(yī)癥狀療效，心電圖變化，C-反應(yīng)蛋白，不良反應(yīng)。要求納入文獻(xiàn)至少報告以上1個結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①干預(yù)措施不符，如同名但含中藥成分不同者；②治療組采用心腦寧膠囊，并聯(lián)合其他中藥或傳統(tǒng)治療方式(如針灸、穴位貼敷等)者；③文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表或資料提取不全者；④臨床結(jié)果明確，但臨床數(shù)據(jù)缺失，聯(lián)系原作者未能提供全面信息，以及無法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的文章。

1.3 文獻(xiàn)檢索 電子數(shù)據(jù)庫包括中文數(shù)據(jù)庫和英文數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)。英文數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library、PubMed。檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年3月。

為盡量全面的檢索文獻(xiàn)，檢索研究類型限定為隨機(jī)對照試驗，中文檢索詞為：心腦寧膠囊；英文檢索詞為：Xinnaoning capsule，余未加限制條件。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價 經(jīng)雙人交叉篩選文獻(xiàn)后，由兩名研究者獨立完成資料提取，并進(jìn)行交叉核對，存在分歧之處通過討論或與第三位研究者協(xié)商解決。質(zhì)量評價嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的risk of bias(偏倚風(fēng)險)評估工具執(zhí)行[9]。質(zhì)量評價包括以下主要內(nèi)容:①隨機(jī)序列產(chǎn)生；②隨機(jī)序列的隱藏；③對研究對象和研究實施者實施盲法；④對結(jié)局評價者施盲；⑤不完整的結(jié)局報告；⑥選擇性結(jié)局報告；⑦研究可能產(chǎn)生的其他偏倚。并針對每個條目的偏倚做出高風(fēng)險、低風(fēng)險、不確定風(fēng)險的判斷來評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作組織提供的Revman 5.3軟件對各研究報告的療效和結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行定量綜合或定性描述。連續(xù)型變量資料采用均方差(mean difference，MD)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)進(jìn)行效應(yīng)評價。離散型變量資料采用相對危險度(relative risk，RR)及其95%CI進(jìn)行效應(yīng)評價。若研究間無明顯異質(zhì)性(I2≤75%)，則采用Meta分析方法對其數(shù)據(jù)進(jìn)行定量綜合；如果I2≤25%，采用固定效應(yīng)模型(fix-effect model)；若25%≤I2≤75%，說明研究間有一定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型(random-effect model)；如果異質(zhì)性大于75%，說明存在顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則不采用Meta分析，找出異質(zhì)性來源，若數(shù)據(jù)允許則進(jìn)一步按可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素，如冠心病心絞痛病程、治療療程、風(fēng)險偏倚等進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過對6個中英文數(shù)據(jù)庫的檢索，共檢索出文獻(xiàn)157篇，使用NoteExpress軟件去重109篇，通過閱讀題錄和摘要進(jìn)行初篩，排除31篇，全文下載17篇。閱讀全文后最終納入10篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 本研究納入10篇文獻(xiàn)[10-19]，包括1 189例病人，其中治療組679例，對照組510例。其中無文獻(xiàn)報道有關(guān)主要觀察指標(biāo)再發(fā)心血管事件的情況；次要觀察指標(biāo)中，有6篇文獻(xiàn)報道了心絞痛療效；4篇文獻(xiàn)報道了臨床總療效；4篇文獻(xiàn)報道了中醫(yī)癥狀療效；8篇文獻(xiàn)報道了心電圖變化；6篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。此外，還有1篇文獻(xiàn)報道了硝酸甘油減停率，2篇文獻(xiàn)報道了C-反應(yīng)蛋白。納入研究的基本特征見表1。

表1 心腦寧膠囊輔助治療冠心病心絞痛10項納入研究的基本特征表

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評估工具，對10篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。納入文獻(xiàn)中僅有3篇[11，13，18]描述了隨機(jī)序列生成方法；其中無任何研究描述分配隱藏。納入研究均采用心腦寧膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對照常規(guī)西藥治療，均未采用盲法，因此研究者及受試者盲法被評價為高風(fēng)險。除一篇文獻(xiàn)[13]數(shù)據(jù)缺失，且未說明原因被評價為高風(fēng)險外，其余納入研究數(shù)據(jù)完整，故被評價為低風(fēng)險偏倚。納入研究均未找到注冊方案，但文中報告了主要的研究指標(biāo)，因此在選擇性報告偏倚中評價為低風(fēng)險。納入文獻(xiàn)中均未詳細(xì)報告其他風(fēng)險偏倚。本研究總體的研究方法學(xué)質(zhì)量較低。詳見圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 心腦寧膠囊治療冠心病心絞痛的療效評價 本研究共納入10篇文獻(xiàn)，9項研究采用心腦寧膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對照單純常規(guī)西藥，僅有1項研究[10]采用心腦寧膠囊聯(lián)合異山梨酯(消心痛片)對照消心痛片(每次10 mg，每日3次)。納入病人平均年齡55歲～65歲，病程從1月至20年不等，治療療程在0.5個月～2個月，兩組的基線資料無明顯差異。

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo) 所有納入研究均未報告再發(fā)心血管事件的相關(guān)指標(biāo)?？赡芘c隨訪時間較短有關(guān)，納入研究的平均隨訪不足6月。

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.4.2.1 心絞痛療效 本研究共有4篇文獻(xiàn)[11-13，16]報告了心絞痛療效，評價標(biāo)準(zhǔn)參考《冠心病心絞痛及心電圖療效評價標(biāo)準(zhǔn)》。Meta分析結(jié)果：心腦寧膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對心絞痛療效的改善優(yōu)于單純西藥治療，[OR=3.13，95%CI(1.93，5.08)，I2=0%，P<0.000 01]。詳見圖3。另有一項研究[13]報告了硝酸甘油減停率情況，將硝酸甘油停用和減量記為有效，發(fā)現(xiàn)治療組的硝酸甘油減停率優(yōu)于對照組[RR=3.60，95%CI(1.04，12.48)，共52例，P=0.04]。

圖3 兩組心絞痛療效的Meta分析

2.4.2.2 臨床總療效 3項研究[14，17-18]對臨床總療效進(jìn)行分析，臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評定。Meta結(jié)果顯示治療組臨床癥狀改善有效率優(yōu)于對照組[OR=2.86，95%CI(1.70，4.83)，I2=0%，P<0.000 1]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床總療效的Meta分析

2.4.2.3 心電圖變化 7項研究[11-13，15-17，19]的Meta分析結(jié)果顯示，心腦寧膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對心電圖改善作用優(yōu)于單純西藥治療[OR=1.70，95%CI(1.25，2.32)，I2=2%，P<0.000 8]。詳見圖5。

圖5 兩組心電圖變化的Meta分析

2.4.2.4 中醫(yī)證候療效 3項研究[16-18]的Meta結(jié)果顯示，治療組較對照組的中醫(yī)癥狀改善明顯，OR=3.46，95%CI[2.14，5.61]，I2=0%，P<0.000 01。詳見圖6。另有1項研究[10]心腦寧膠囊聯(lián)合消心痛片(10 mg，每日2次)的中醫(yī)證候療效也優(yōu)于單純使用消心痛治療[OR=3.71，95%CI(1.05，13.13)，P<0.04]。

圖6 兩組中醫(yī)證候療效的Meta分析

2.4.2.5 C-反應(yīng)蛋白 2項研究[14-15]的Meta分析結(jié)果顯示，治療組C-反應(yīng)蛋白較對照組低3.25 mg/L[MD=-3.25，95%CI(-3.81，-2.70)，I2=0%，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組C-反應(yīng)蛋白比較的Meta分析

2.4.2.6 不良事件 共有6篇文獻(xiàn)[1-4，15，19]報告了治療過程中不良事件的發(fā)生情況，但均報道無不良事件發(fā)生。

3 討 論

心腦寧膠囊是貴州景誠制藥有限公司應(yīng)用現(xiàn)代中藥提取技術(shù)在貴州苗藥民間驗方基礎(chǔ)上研制而成的制劑。具有活血行氣、通絡(luò)止痛的作用，臨床多應(yīng)用于氣滯血瘀的胸痹心痛病。經(jīng)藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該藥物的作用機(jī)制主要是通過擴(kuò)張有病變的血管、改善血液流變學(xué)性質(zhì)及心肌細(xì)胞的新陳代謝來改善心肌血液循環(huán)[20-21]。

3.1 本研究主要發(fā)現(xiàn) 根據(jù)ROB質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，納入的10篇文獻(xiàn)研究質(zhì)量均較低。無研究報告主要研究指標(biāo)再發(fā)心血管事件的情況。Meta分析結(jié)果顯示心腦寧膠囊聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)西藥對于改善冠心病心絞痛病人的臨床癥狀(包括心絞痛癥狀、臨床癥狀療效、中醫(yī)癥候)、心電圖變化、C-反應(yīng)蛋白等具有一定的作用(P<0.00 1)。關(guān)于不良反應(yīng)的發(fā)生情況，納入文獻(xiàn)均報告無不良事件發(fā)生。

3.2 本研究的局限性 ①納入文獻(xiàn)均未報告再發(fā)心血管事件情況(如終點事件、住院次數(shù)、介入后再狹窄等)，而再發(fā)心血管事件對冠心病心絞痛病人的療效及安全性評估是一項重要指標(biāo)，因此可能會影響對心腦寧膠囊的療效評價；②納入研究普遍樣本量較小，治療周期較短，研究方法學(xué)質(zhì)量較低，因此可能影響結(jié)論的可靠性。③僅納入國內(nèi)發(fā)表的10篇文獻(xiàn)，由于中醫(yī)藥特色，未檢索到國外的相關(guān)文獻(xiàn)，因此可能在一定程度上存在選擇偏倚，研究結(jié)論適用范圍較小。因研究較少無法進(jìn)行亞組分析或者敏感性分析。

3.3 對未來研究的提示 納入文獻(xiàn)設(shè)計質(zhì)量低，觀察療程短，隨訪時間不足，缺少大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗研究對結(jié)論加以驗證。納入研究的干預(yù)措施僅采用了心腦寧膠囊對照常規(guī)西藥或單一西藥，對照措施缺乏安慰劑。觀察指標(biāo)以臨床癥狀療效的報告為主，主觀影響因素較大，缺乏如心血管終點事件、實驗室指標(biāo)等硬性指標(biāo)的客觀評價。未來研究建議重視研究方法設(shè)計及客觀指標(biāo)評價。針對心腦寧膠囊的組方特點，開展同類藥物的差異化研究，探索適宜冠心病人群的藥物方案意義重大。此外，既往研究均未發(fā)現(xiàn)有方案注冊，且文獻(xiàn)中未提及樣本量計算，建議今后的研究者在臨床研究開始前完成方案注冊，以便在方案的指導(dǎo)下規(guī)范化實施。

3.4 對臨床應(yīng)用的提示 通過對心腦寧膠囊治療冠心病心絞痛病人臨床療效及安全性的系統(tǒng)評價，總結(jié)了以往相關(guān)隨機(jī)對照試驗研究，初步得出了心腦寧膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療對于改善心絞痛、中醫(yī)癥候等癥狀療效優(yōu)于單純常規(guī)西藥。本研究納入人群為我國年齡55歲～65歲的冠心病病人，因此心腦寧膠囊可能對中老年人的冠心病心絞痛病人的癥狀改善具有一定作用，在抑制冠心病病人炎癥反應(yīng)方面也顯示有一定苗頭，但由于研究質(zhì)量不高，缺乏足夠的證據(jù)支持，提示有待今后進(jìn)一步研究，為指導(dǎo)臨床提供可靠的證據(jù)。

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