紀(jì)星星 程霞 梅玉秀

上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200233

急性間質(zhì)性腎炎（AIN）患者以腎小球及腎間質(zhì)炎癥反應(yīng)為主要病理改變，腎功能下降有發(fā)生腎衰竭的可能[1]。經(jīng)早期治療，多數(shù)AIN患者可恢復(fù)，控制不佳將進(jìn)展至慢性腎功能不全[2]。腎組織活檢是早期發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)病變的重要方法，但屬有創(chuàng)檢查，無法作為常規(guī)監(jiān)測手段。既往研究發(fā)現(xiàn)，尿α1微球蛋白（α1-MG）和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）水平變化與腎功能損害程度具有密切關(guān)聯(lián)[3]。本文在過往研究的基礎(chǔ)上，就AIN的臨床特點(diǎn)及尿α1-MG和NAG水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

分析2014年5月—2016年7月我科153例AIN患者資料，入選患者均經(jīng)腎臟穿刺活檢明確診斷[4]，病歷資料完整且隨訪時(shí)間≥3個(gè)月，排除既往有腎小球病史者，合并梗阻性腎病、其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者，以及入院前2周內(nèi)血壓＞160/90 mmHg、24 h尿蛋白＞3 g者。

1.2 研究方法

按照患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸，治療3個(gè)月后各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均恢復(fù)至正常范圍者納入恢復(fù)組，血清肌酐水平仍高于正常上限者納入慢性化組[5]，對兩組患者臨床特征與病理特征進(jìn)行比較。以散射比濁法檢測尿α1-MG，正常參考值0～12 mg/L；尿NAG以手工比色法檢測，正常參考值0～18.5 U/L[6-7]。

統(tǒng)計(jì)分析軟件為SPSS19.0，對不同腎小管間質(zhì)病理改變程度患者尿α1-MG、NAG陽性率進(jìn)行比較，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。運(yùn)用非參數(shù)秩相關(guān)分析，計(jì)算尿α1-MG和NAG水平與腎小管間質(zhì)病變程度的相關(guān)性。腎小管間質(zhì)病理改變程度評估標(biāo)準(zhǔn)[8]：0級(jí)：腎小管間質(zhì)無變化；1級(jí)：腎小管間質(zhì)基本正常，但可見輕度小管變性、擴(kuò)張；2級(jí)：腎小管間質(zhì)纖維化，小管萎縮＜20%，可見散在炎性細(xì)胞浸潤；3級(jí)：腎小管間質(zhì)纖維化，小管萎縮20%～40%，可見散在或（和）彌漫性炎性細(xì)胞浸潤；4級(jí)：腎小管間質(zhì)纖維化，小管萎縮＞40%，可見散在或（和）彌漫性炎性細(xì)胞浸潤。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

患者臨床表現(xiàn)以消化道癥狀、少尿、發(fā)熱為主，腰痛、水腫、肉眼血尿發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。153例患者中，114例恢復(fù)，39例轉(zhuǎn)為慢性腎功能不全，AIN慢性化率為25.49%?；謴?fù)組年齡（42.96±8.42）歲，就診時(shí)間（13.26±3.35）d；慢性化組年齡（43.36±8.25）歲，就診時(shí)間（19.82±4.68）d?；謴?fù)組就診時(shí)間小于慢性化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

患者發(fā)病原因以藥物導(dǎo)致為主，占83.66%，其中抗生素占比最高，為44.44%，恢復(fù)組、慢性化組病因分布組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

恢復(fù)組貧血、視黃醇結(jié)合蛋白升高、免疫球蛋白E升高率及視黃醇結(jié)合蛋白水平均低于慢性化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 153例患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（x±s）

2.2 病理特征

患者病理特征以刷狀緣脫落、小管炎為主，恢復(fù)組間質(zhì)彌漫細(xì)胞浸潤、間質(zhì)水腫、嗜酸細(xì)胞發(fā)生率及CD4計(jì)數(shù)、CD8計(jì)數(shù)均低于慢性化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 153例AIN患者病理特征（n/%）

2.3 尿α1-MG和NAG分析

153例AIN患者尿α1-MG、NAG陽性率分別為86.27%、82.35%，恢復(fù)組與慢性化組的尿α1-MG、NAG陽性率為82.46%VS97.44%、79.82%VS89.74%，恢復(fù)組均低于慢性化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

入選患者無腎小管間質(zhì)病變4級(jí)，隨著AIN患者腎小管間質(zhì)病變程度由0級(jí)向3級(jí)進(jìn)展，其尿α1-MG陽性率分別為52%、80.56%、97.75%、100%；NAG陽性率為56%、58.33%、98.88%、100%，陽性率均逐漸提高。非參數(shù)秩相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果示，尿α1-MG（r=0.681）和NAG（r=0.549）陽性率和腎小管間質(zhì)病變程度呈正相關(guān)（P＜0.05）。

3 討論

近年來，隨著各類新藥的臨床應(yīng)用，藥物所致AIN呈逐年上升趨勢，而抗生素一直是造成AIN的重要因素[9]。本研究藥物導(dǎo)致者占83.66%，原因與藥物及其代謝產(chǎn)物作為半抗原，與腎小管基膜組分結(jié)合介導(dǎo)的細(xì)胞免疫有關(guān)[10]。此外，藥物的代謝產(chǎn)物還可作為種植性抗原，沉積于腎小管及間質(zhì)內(nèi)，造成腎間質(zhì)損傷，而抗原抗體反應(yīng)激活所致非抗體特異性免疫釋放某些蛋白溶解酶，加劇AIN進(jìn)展[11-12]。

通過就診時(shí)機(jī)的比較可以發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后就診不及時(shí)患者，其慢性化風(fēng)險(xiǎn)較高，考慮與病變時(shí)間增加所致腎組織損傷加劇、更易進(jìn)入慢性化病程有關(guān)[13]。

尿視黃醇結(jié)合蛋白升高是腎小管損傷的重要標(biāo)志，恢復(fù)組、慢性化組尿視黃醇結(jié)合蛋白異常率分別為64.91%、89.74%，說明AIN患者普遍處于腎小管損傷狀態(tài)[14]。與此同時(shí)，AIN患者免疫球蛋白E異常率亦高達(dá)20.92%，考慮與藥物引發(fā)的AIN往往伴隨著過敏反應(yīng)有關(guān)。慢性化組病理特征表現(xiàn)出間質(zhì)彌漫細(xì)胞浸潤、間質(zhì)水腫表明其治療已相對延遲，此時(shí)間質(zhì)浸潤細(xì)胞釋放大量轉(zhuǎn)化生長因子，是造成基質(zhì)增生、纖維化及慢性化病變的主要原因[15-16]。

α1-MG在血液內(nèi)以游離、結(jié)合兩種形式存在，其中游離的α1-MG可自由通過腎小球，且約99%可被腎小管重吸收或代謝，其排出量增加表明腎小管重吸收功能障礙。由于α1-MG不受酸堿度、尿路感染等因素影響，在反映腎小管間質(zhì)早期損害方面，α1-MG較β2-MG具有更為明顯的優(yōu)勢[17]。NAG是一種高分子量溶酶體酶，正常情況下無法自由通過腎小球基膜，故尿液NAG含量升高意味著近端腎小管細(xì)胞受損嚴(yán)重。α1-MG、NAG可分別自腎小管重吸收功能、腎小管實(shí)質(zhì)細(xì)胞角度，反映腎小管間質(zhì)病變程度，故能夠有效評估AIN患者病情嚴(yán)重程度[18]。

總之，AIN患者具有較高的慢性腎功能不全轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，這與其臨床特征及病理特征均具有一定關(guān)聯(lián)，而監(jiān)測尿α1-MG和NAG有助于評估患者病情嚴(yán)重程度，為治療方案的調(diào)整與預(yù)后判斷提供參考。

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