董雪珊，陳子龍，范文欣，陳玲

我國(guó)幽門(mén)螺旋桿菌（Hp）感染率高，約為40%～90%。Hp感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、MALT淋巴瘤及胃癌等消化系統(tǒng)疾病公認(rèn)的發(fā)病因素之一[1]。近年越來(lái)越多的研究表明，Hp感染還與許多消化系統(tǒng)以外的疾病密切相關(guān)[2,3]，其中Hp感染與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的相關(guān)性更是研究熱點(diǎn)。

眾所周知，頸動(dòng)脈是心臟對(duì)大腦供血的重要?jiǎng)用}，也是動(dòng)脈粥樣硬化的窗口。腦血管疾病是我國(guó)致死和致殘的主要原因，其病理基礎(chǔ)即為動(dòng)脈粥樣硬化[4]。一般來(lái)說(shuō)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜根據(jù)厚度劃分為正常、增厚和斑塊形成三種狀態(tài)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）可以通過(guò)超聲直接檢測(cè)到，而頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚已經(jīng)被認(rèn)為是反映早期動(dòng)脈硬化的客觀指標(biāo)，作為了解動(dòng)脈硬化的一個(gè)“窗口”，是全身動(dòng)脈粥樣硬化的有效預(yù)報(bào)因子[5,6]。此外，大規(guī)模的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與腦卒中、心肌梗死、冠心病等疾病具有相關(guān)性，故頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚還被認(rèn)為是心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因子[7]。以往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，年齡、收縮壓持續(xù)升高、晝夜節(jié)律改變等因素與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[8]。近年來(lái)IMT與Hp感染的關(guān)系也成為研究熱點(diǎn)，但相關(guān)的報(bào)道卻存在爭(zhēng)議[9]。有研究認(rèn)為Hp感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚有關(guān)[10-12]，有些研究卻提示Hp感染和IMT并無(wú)相關(guān)性[13,14]。鑒于此，本文通過(guò)Meta分析來(lái)探討Hp感染與IMT的相關(guān)性，從而為頸動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)，為心血管疾病防治提供更有力的證據(jù)。

1 資料與方法

文獻(xiàn)檢索和篩選：計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方、維普、知網(wǎng)、Pubmed、EMBASE、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為建庫(kù)至2017-04，文獻(xiàn)無(wú)語(yǔ)種限制。英文檢索 詞：helicobacter pylori、carotid intima thickness、carotid atherosclerosis、carotid stenosis、carotid artery，中文檢索詞：幽門(mén)螺旋桿菌、頸動(dòng)脈、頸動(dòng)脈內(nèi)膜、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、頸動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈管腔狹窄。檢索詞之間用or和（或）and連接組成檢索式進(jìn)行檢索，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中可能符合的研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)中社會(huì)人口學(xué)資料齊全，數(shù)據(jù)完整，有Hp陽(yáng)性者和陰性者的樣本量或可計(jì)算出樣本量；（2）測(cè)量指標(biāo)為IMT具體數(shù)值。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道、理論探討和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等研究；（2）有明顯錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)不完整或缺乏基本數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，如文中數(shù)據(jù)不符而導(dǎo)致結(jié)果不可信，沒(méi)有報(bào)告檢測(cè)方法，IMT檢測(cè)數(shù)據(jù)缺失等；（3）相同或相似內(nèi)容的重復(fù)報(bào)道或病例有重復(fù)的研究。

數(shù)據(jù)提?。簝擅u(píng)價(jià)員獨(dú)立地閱讀所有檢索的文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。如有分歧，通過(guò)討論或由第3位評(píng)價(jià)員參與確定。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要包括以下內(nèi)容：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究群體、HP陽(yáng)性者和陰性者例數(shù)、IMT、混雜因素控制情況。

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：應(yīng)用修改后的 Jadad 量表對(duì)每項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。該量表總分為7分，包括4個(gè)方面的評(píng)價(jià)：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出。評(píng)價(jià)后分?jǐn)?shù)越高質(zhì)量越好，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Stata12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（SMD）及其 95%可信區(qū)間（CI）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用Q值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2值來(lái)評(píng)估納入研究的異質(zhì)性的大?。划?dāng)I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，即將隨機(jī)誤差納入考慮范圍，以年齡為界限進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)檢索和篩選流程見(jiàn)圖1。通過(guò)檢索詞結(jié)合不同的檢索方式檢出相關(guān)文獻(xiàn)162篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終入選9篇文獻(xiàn)[10,11,13-19]，包括6篇英文文獻(xiàn)，3篇中文文獻(xiàn)。共入選病例1 370例，包括694例Hp陽(yáng)性者和676例幽門(mén)螺旋桿菌陰性者。納入文獻(xiàn)的基本信息見(jiàn)表 1，Jadad 量表評(píng)估結(jié)果提示，所有文獻(xiàn)均≥4分。

圖1 文獻(xiàn)的檢索、篩選過(guò)程

表1 納入的9篇文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分

2.2 Meta 分析結(jié)果（表2、圖2）

納入9 項(xiàng)病例對(duì)照研究對(duì)IMT進(jìn)行測(cè)定，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間存在異質(zhì)性（χ2=77.70，P＜0.01，I2=89.7%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)值SMD為 0.803 mm（95%CI：0.686～0.919），Hp 陽(yáng) 性 者IMT高于Hp陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=13.51，P＜0.01）。

表2 幽門(mén)螺旋桿菌感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的Meta分析和亞組分析結(jié)果

圖2 幽門(mén)螺旋桿菌感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的Meta分析及亞組分析森林圖

按照納入研究對(duì)象的平均年齡分為≥60歲和＜60歲兩類(lèi)人群進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，2項(xiàng)研究涉及≥60歲受試者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=5.01，P＜0.05，I2=80.1%），故不做Meta分析，只做描述性分析。兩篇文獻(xiàn)均表明，Hp陽(yáng)性者的IMT高于Hp陰性者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。7項(xiàng)研究納入＜60歲的受試者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間不存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=13.43，P＜0.05，I2=55.3%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)值 SMD 為 0.379 mm（95%CI：0.220～0.537），Hp陽(yáng)性者的 IMT高于 Hp陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）。

2.3 敏感度分析

由于Xu等[10]和盧曉旭等[11]的兩篇文獻(xiàn)組間依舊存在較大的異質(zhì)性，故只做描述性分析，不做Meta分析。將剩下的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感度分析，依次剔除每篇文獻(xiàn)，重新合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果均未發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。

2.4 發(fā)表偏移分析

將異質(zhì)性較大的兩篇文獻(xiàn)[10,11]排除后，對(duì)剩下的7項(xiàng)研究行漏斗圖分析。結(jié)果顯示，漏斗圖基本對(duì)稱，無(wú)明顯不對(duì)稱，經(jīng)Begg’s檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來(lái)，Hp感染與消化系統(tǒng)外病變的關(guān)系越來(lái)越受到重視。但Hp感染與IMT的關(guān)系存在爭(zhēng)議。Markus等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，IMT與Hp感染無(wú)關(guān)，而Ameriso等[21]卻在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中檢測(cè)到了Hp-DNA。隨著科技的發(fā)展，超聲在IMT檢測(cè)中的應(yīng)用，評(píng)估Hp感染與IMT相關(guān)性的研究也越來(lái)越多。近年來(lái)的許多研究提示，Hp感染可能是通過(guò)炎癥反應(yīng)、影響血脂代謝或同型半胱氨酸水平等途徑使頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，進(jìn)而發(fā)展為頸動(dòng)脈粥樣硬化[16]，這也預(yù)示著Hp感染可能增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，本Meta分析結(jié)果與之一致。當(dāng)然也有研究認(rèn)為Hp感染和IMT并無(wú)相關(guān)性[13,14]，這可能與研究方法以及納入研究的樣本量有所不同有關(guān)。

此外，王玉石等[22]用三聯(lián)療法根除Hp后發(fā)現(xiàn)，Hp感染對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的治療有影響作用，在根除Hp治療后患者的血脂和同型半胱氨酸的水平明顯降低，頸動(dòng)脈斑塊的治療效果得到顯著提高。Eskandarian等[23]報(bào)道了Hp感染對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)生不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響，發(fā)現(xiàn)Hp感染對(duì)患者的預(yù)后有顯著影響，導(dǎo)致短期不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

當(dāng)今世全球一半人口感染Hp，發(fā)展中國(guó)家的Hp感染率高于發(fā)達(dá)國(guó)家，近年來(lái)世界許多地區(qū)的感染率都有增高的趨勢(shì)[24]。我國(guó)是 Hp感染率相當(dāng)高的國(guó)家，同時(shí)也是粥樣硬化型心血管疾病高發(fā)的國(guó)家，尤其是頸動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中，其高致殘、致死率給患者家庭及社會(huì)都造成了極大的負(fù)擔(dān)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚是動(dòng)脈粥樣硬化早期階段最重要的標(biāo)志之一[25]。厲三明[26]開(kāi)展的研究已經(jīng)表明，IMT是反映頸動(dòng)脈硬化的敏感指標(biāo)，并且與心血管疾病的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，是心腦血管事件的有效預(yù)測(cè)因子。

本Meta分析共納入9篇文獻(xiàn)、1 379例受試者。涉及＜60歲受試者的7篇文獻(xiàn)異質(zhì)性適當(dāng)（I2=55.3%），其Meta分析結(jié)果顯示，Hp感染與IMT有關(guān)；而涉及≥60歲受試者的兩篇文獻(xiàn)組內(nèi)異質(zhì)性偏大（I2=80.1%），納入后總體異質(zhì)性也偏大（I2=89.7%）。由于年齡也是頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的危險(xiǎn)因素之一，隨著年齡增大，頸動(dòng)脈內(nèi)膜會(huì)逐漸增厚[27]，因此我們將這兩篇文獻(xiàn)排除，不做Meta分析，只做描述性分析。這兩項(xiàng)研究間出現(xiàn)較大異質(zhì)性，可能與測(cè)量IMT的方法有所差異有關(guān)。但這兩篇文獻(xiàn)發(fā)表于2016年，其結(jié)果具有較大的參考價(jià)值。兩篇文獻(xiàn)的結(jié)果均顯示，Hp感染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚相關(guān)，Hp陽(yáng)性者的IMT明顯大于Hp陰性者。

本Meta分析存在一定的局限性：（1）入選的9篇文獻(xiàn)樣本量較小，只有2項(xiàng)研究的病例數(shù)超過(guò)了200例[10,11]，這可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。（2）異質(zhì)性：進(jìn)行亞組分析后，各研究間仍存在一定的異質(zhì)性，各個(gè)文獻(xiàn)在具體的入選標(biāo)準(zhǔn)及IMT檢測(cè)方式等方面并不完全一致，可能導(dǎo)致異質(zhì)性的發(fā)生。（3）發(fā)表偏倚：雖然進(jìn)行了大量的、廣泛的檢索，仍不能排除潛在的發(fā)表偏倚。此外，本研究并未證實(shí)Hp感染程度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚程度的定量相關(guān)性，為獲得更佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要開(kāi)展更多大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究。

綜上所述，本研究通過(guò)Meta分析明確Hp感染與IMT有關(guān)，Hp陽(yáng)性者的IMT明顯高于Hp陰性者。在檢索文獻(xiàn)的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外目前尚缺乏相關(guān)的前瞻性隊(duì)列研究及干預(yù)研究，因此有進(jìn)一步研究的意義。本文的結(jié)論在頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及頸動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究中具有一定的指導(dǎo)意義，為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制提供了理論依據(jù)，也為預(yù)防粥樣硬化型心血管病變及早期控制頸動(dòng)脈粥樣硬化提供了新的參考方向。

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