廖小云

結(jié)核性腦膜炎是結(jié)核桿菌所引發(fā)的人體腦膜與脊膜出現(xiàn)非化膿性炎癥反應(yīng)的疾病[1]，該種疾病的起病比較隱匿，患者的病程較長(zhǎng)，在臨床上大多表現(xiàn)為持續(xù)的發(fā)熱、頭痛、噴射性嘔吐等中樞神經(jīng)癥狀，如果治療不及時(shí)則有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)意識(shí)障礙，誘發(fā)癲癇，癱瘓甚至出現(xiàn)死亡，對(duì)于患者的身體健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅[2-3]。對(duì)于結(jié)核性腦膜炎的治療原則一般為早期用藥、合理用藥、聯(lián)合用藥三大原則，臨床上常規(guī)使用抗結(jié)核治療與降低顱壓的方法進(jìn)行綜合治療[4-5]。但是由于結(jié)核性腦膜炎的病變部位主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在血腦屏障的保護(hù)下，多數(shù)藥物難以達(dá)到該部分發(fā)揮效力，所以對(duì)于結(jié)核病腦膜炎的治療必須保證腦脊液中的藥物濃度[6-7]。而在不同的用藥方式下藥物濃度會(huì)出現(xiàn)較大的差別，本研究選擇2010年2月-2017年2月在本院就診的結(jié)核性腦膜炎患者50例的資料進(jìn)行分析，對(duì)結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中利褔平的濃度與臨床療效之間的關(guān)系進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年2月-2017年2月在本院就診的結(jié)核性腦膜炎患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者符合結(jié)核性腦膜炎診斷[8]，具有結(jié)核病史，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增高，出現(xiàn)發(fā)熱、噴射性嘔吐、頭疼與乏力等典型臨床表現(xiàn)，經(jīng)過頭部CT或者M(jìn)RI檢查表現(xiàn)為腦膜的強(qiáng)化，梗阻性腦積水與結(jié)核球等；（2）患者接受本院給出的治療方案并且完成整個(gè)療程；（3）患者及家屬對(duì)本研究知情同意并且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者合并有免疫系統(tǒng)，心腦血管等系統(tǒng)的嚴(yán)重性疾病，可能對(duì)研究的結(jié)果產(chǎn)生影響；（2）患者已經(jīng)出現(xiàn)腦血管事件或者已經(jīng)存在結(jié)核外的感染；（3）患者對(duì)研究中所用藥物或器材有過敏現(xiàn)象?；颊吣挲g35～62歲，平均（48.50±11.47）歲，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組25例。本研究已經(jīng)經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)和通過。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 首先進(jìn)行抗結(jié)核治療，給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺的方案。即口服異煙肼[生產(chǎn)廠家：天子福國(guó)際藥業(yè)（江蘇）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32022309，規(guī)格：50 mg/片]，8片/次，1次/d；口服利福平（生產(chǎn)廠家：漯河南街村全威制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41023790，規(guī)格：0.15 g/片），4片/次，1次/d；口服乙胺丁醇（生產(chǎn)廠家：河南省福林制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41022612，規(guī)格：0.25 g/片），1片/次，3次/d；口服吡嗪酰胺[生產(chǎn)廠家：華潤(rùn)三九（北京）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H11021652，規(guī)格：0.5 g/片]，3片/次，3次/d。給予患者糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，給予地塞米松，每日15 mg進(jìn)行靜脈滴注，患者病情穩(wěn)定后根據(jù)其臨床癥狀與腦脊液和MRI的結(jié)果進(jìn)行酌情的遞減。給予患者降顱內(nèi)壓的治療，根據(jù)患者的顱內(nèi)壓情況，可以給予甘露醇、甘油果糖、呋塞米等進(jìn)行治療，必要時(shí)給予乙酰唑胺，降低腦脊液分泌量，協(xié)助降顱內(nèi)壓。給予患者改善腦循環(huán)的治療方法，當(dāng)患者的情況趨于穩(wěn)定后，給予一定量的丹參注射液和血塞通等藥物。給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的治療，如維生素B1和B12等。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組的治療方案基礎(chǔ)上使用利福平粉針（生產(chǎn)廠家：沈陽雙鼎制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050725，規(guī)格：5 mL∶0.3 g）進(jìn)行靜脈滴注，在治療強(qiáng)化期，每次取2支溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中，在3 h內(nèi)完成靜脈滴注，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組的腦脊液中利福平濃度、治療后腦脊液相關(guān)指標(biāo)和效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）腦脊液利福平濃度利用美國(guó)Waters公司生產(chǎn)的204型高效液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定。（2）治療后腦脊液相關(guān)指標(biāo)如顱內(nèi)壓、糖、氯化物、蛋白含量和細(xì)胞數(shù)、腦脊液轉(zhuǎn)陰時(shí)間。（3）本研究將治療效果分為三個(gè)級(jí)別：治愈、好轉(zhuǎn)和無效。治愈：患者臨床癥狀完全消失，腦脊液連續(xù)檢查2次結(jié)果陰性；好轉(zhuǎn)：患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，腦脊液結(jié)果有所改善；無效：患者臨床癥狀未出現(xiàn)變化甚至惡化，腦脊液結(jié)果未改善。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，兩組等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)中的Wilcoxon檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組腦脊液中利福平平均濃度比較 觀察組腦脊液利福平濃度為（1.72±0.25）μg/mL，高于對(duì)照組的（1.20±0.30）μg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.658，P＜0.05）。

2.3 兩組治療后腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，觀察組顱內(nèi)壓、糖、氯化物、蛋白含量和細(xì)胞數(shù)、腦脊液轉(zhuǎn)陰時(shí)間均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療后腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療后腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

組別 顱內(nèi)壓（mm H2O） 糖（mmol/L） 氯化物（mmol/L） 蛋白含量（g/L） 細(xì)胞數(shù)（×109）腦脊液轉(zhuǎn)陰時(shí)間（d）對(duì)照組（n=25） 21.34±5.37 56.25±10.38 54.68±11.36 0.65±0.23 64.42±9.76 38.79±6.04觀察組（n=25） 13.42±3.27 40.12±8.47 37.49±9.88 0.41±0.21 44.25±8.84 24.85±5.86 t值 6.298 6.02 5.709 3.853 7.659 8.282 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 兩組治療效果比較 觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.169，P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的治療效果比較 例（%）

2.5 兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

結(jié)核性腦膜炎屬于一種嚴(yán)重性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如果不進(jìn)行及時(shí)的正規(guī)治療，容易造成患者的蛛網(wǎng)膜下腔粘連，而腦脊液中蛋白含量的增加可以使腦脊液的循環(huán)出現(xiàn)障礙，如果炎癥擴(kuò)散到脊椎的蛛網(wǎng)膜，則可能引發(fā)脊髓的損傷[9-12]。腦脊液循環(huán)障礙會(huì)誘發(fā)腦水腫及滲出物刺激使癲癇發(fā)作，所以結(jié)核性腦膜炎患者即使存活，也容易出現(xiàn)顱神經(jīng)的遺留損傷和肢體癱瘓的后遺癥[13-14]。傳統(tǒng)上對(duì)于結(jié)核性導(dǎo)致的感染大多使用鏈霉素或者氨基水楊酸等，但是近些年以來結(jié)核分枝桿菌的耐藥性不斷上升，以上藥物的治療效果越來越差。以多藥物綜合治療的方法為現(xiàn)在對(duì)結(jié)核性腦膜炎的治療原則[15]。

利福平是從利福霉素B中所得到的一種半合成抗生素，該藥物通過抑制微生物的DNA轉(zhuǎn)錄合成RNA起到滅菌作用[16-17]。利福平是具有廣譜抗菌效果的藥物，對(duì)于結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌等諸多革蘭陰性菌與革蘭陽性菌均具有良好的作用效果。特別對(duì)于結(jié)核桿菌，利福平對(duì)于在細(xì)胞內(nèi)外和任何生長(zhǎng)環(huán)境與生長(zhǎng)狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌均具有殺滅作用，屬于完全殺菌劑[18-19]。利福平的抗菌活性為利福霉素B的30倍，而且在人體內(nèi)可以廣泛分布，在許多的器官和組織內(nèi)均可以達(dá)到有效的濃度水平。本研究中對(duì)兩組患者分別采用了不同的利福平用藥方式，對(duì)照組僅利用口服方式給藥，觀察組在治療的強(qiáng)化期口服給藥基礎(chǔ)上再利用靜脈滴注給藥。結(jié)果顯示，在各項(xiàng)指標(biāo)的對(duì)比中，觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，腦脊液中包括氯化物、蛋白含量也均低于對(duì)照組?？诜Ｆ胶螅貏e是在飯后服用后，會(huì)導(dǎo)致藥物的吸收程度降低，生物利用度下降，所以一般利福平均要求進(jìn)行空腹服用，但是部分患者會(huì)產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，而且結(jié)核性腦膜炎患者大多合并有顱內(nèi)壓偏高的癥狀，如惡心嘔吐，造成藥物口服困難，藥力不能充分發(fā)揮。而利用注射劑的方法，盡管藥物的作用機(jī)制相同，但是生物利用度明顯優(yōu)于口服的制劑，在使用后可以將人體內(nèi)的血藥濃度維持在較高的水準(zhǔn)，而且藥物直接入血，避免了胃腸道吸收的干擾，也能夠避免消化道病理狀態(tài)和胃內(nèi)pH值的影響。只有維持較高的血藥濃度，才能達(dá)到所要求的腦脊液中的藥物濃度，人體的血腦屏障會(huì)阻礙大多數(shù)藥物進(jìn)入腦組織，盡管利福平是目前已知最有效的抗結(jié)核藥物之一[20]，但是其依然存在通過血腦屏障的困難，利用直接靜脈滴注的方法可以提高血藥濃度，間接提升腦脊液濃度，使治療效果更佳。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），也證明了兩種方法在治療的安全性方面沒有差異。但是本研究所納入的患者病例數(shù)量較少，希望有機(jī)會(huì)進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行深入討論。

綜上所述，利用靜脈滴注的方法給藥，可以獲得更高的腦脊液利福平濃度，腦脊液中利福平濃度的增高可以提高結(jié)核性腦膜炎患者的治療效果，并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得在臨床推廣。

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