張雪珍

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性關(guān)節(jié)滑囊炎為主要特征的慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要侵蝕關(guān)節(jié)及周?chē)M織，從而導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，具有較高的發(fā)病率和致殘率，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[1]。因此，RA早期診斷和治療對(duì)改善RA患者的預(yù)后有著重要的意義。文獻(xiàn)[2]研究顯示，血清學(xué)指標(biāo)可出現(xiàn)于RA發(fā)病早期，甚至出現(xiàn)于相關(guān)臨床癥狀和體征發(fā)生前，具有較高的靈敏度和特異性，可用于RA早期診斷、病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估。目前臨床上常用的血清學(xué)指標(biāo)有類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）抗體等[3]，本研究通過(guò)檢測(cè)RA患者、非RA患者和健康體檢者血清RF和抗CCP抗體，旨在探討血清RF和抗CCP抗體在RA患者的表達(dá)及其與預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2016年6月本院收治的120例RA患者作為RA組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的RA分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）自愿配合整個(gè)研究進(jìn)行者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、多發(fā)性肌炎和皮肌炎等其他自身免疫性疾病及家族遺傳性疾病者；（2）嚴(yán)重心肺肝腎功能不全者；（3）良惡性腫瘤等其他相關(guān)性疾病的患者。選取同期60例非RA患者作為非RA組，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2007版骨關(guān)節(jié)炎診治指南。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過(guò)敏史和自身免疫性疾病者；（2）嚴(yán)重心肺肝腎功能不全者；（3）良惡性腫瘤等其他相關(guān)性疾病者。選取同期于本院體檢部接受體檢的60例健康體檢者作為健康對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)重大疾病者；（2）無(wú)關(guān)節(jié)疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不愿配合研究者。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均知情同意。

1.2 檢測(cè)方法 采集觀察對(duì)象清晨空腹靜脈血3 mL，并置于一次性分離膠促凝試管中，3 500 r/min離心10 min，分離血清。采用ELISA法檢測(cè)觀察對(duì)象血清抗CCP抗體水平，試劑盒由上?？菩律锛夹g(shù)股份有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。采用免疫透射比濁法檢測(cè)觀察對(duì)象血清RF的水平，試劑盒由日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察對(duì)象的血清抗RF、CCP抗體水平，并記錄患者的腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（SJC）、壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（TJC）和28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度（DAS28）評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，三組間計(jì)量資料的比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)；相關(guān)性研究采用Pearson分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 RA組：男68例，女52例，年齡18～78歲，平均（49.79±12.78）歲，病程2～15年，平均（6.24±2.43）年。根據(jù)DAS28評(píng)分將RA患者分為RA活動(dòng)組（DAS28＞3.2）50例和RA緩解組（DAS28≤3.2）70例；根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的RA X線分期標(biāo)準(zhǔn)以及由Dm[5]推薦修訂的Sharp法評(píng)分，對(duì)RA患者雙手X線平片進(jìn)行分期及Sharp評(píng)分，分為RA骨侵蝕組56例和非骨侵蝕組64例。非RA組：男34例，女26例，年齡20～82歲，平均（49.86±13.21）歲；干燥綜合征18例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡13例，系統(tǒng)性硬化癥10例，強(qiáng)直性脊柱炎9例，骨關(guān)節(jié)炎6例，腰椎間盤(pán)突出癥4例。健康對(duì)照組：男34例，女26例，年齡18～79歲，平均（48.85±14.75）歲。RA組、非RA組和健康對(duì)照組三組的性別結(jié)構(gòu)、年齡組成等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 三組血清RF和抗CCP抗體水平比較 RA組血清RF水平明顯高于非RA組和健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；RA組的血清抗CCP抗體水平明顯高于非RA組和健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

表1 三組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

組別 RF（U/mL） 抗CCP抗體（RU/mL）RA 組（n=120） 158.74±73.43 132.43±32.34非RA組（n=60） 34.53±10.24 24.58±6.76健康對(duì)照組（n=30） 4.84±1.12 15.24±4.56 F值 150.58 510.41 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.3 RA活動(dòng)組和緩解組血清RF和抗CCP抗體水平比較 RA活動(dòng)組血清RF和抗CCP抗體的水平均明顯高于RA緩解組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 RA活動(dòng)組和緩解組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

表2 RA活動(dòng)組和緩解組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

組別 RF（U/mL） 抗CCP抗體（RU/mL）RA活動(dòng)組（n=50） 208.73±94.72 152.73±32.75 RA緩解組（n=70） 118.54±28.48 121.74±36.52 t值 7.52 4.78 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.4 RA骨侵蝕組和非骨侵蝕組血清RF和抗CCP抗體水平比較 RA骨侵蝕組和RA非骨侵蝕組的血清RF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；RA骨侵蝕組的血清抗CCP抗體水平明顯高于RA非骨侵蝕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 RA骨侵蝕組和非骨侵蝕組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

表3 RA骨侵蝕組和非骨侵蝕組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

組別 RF（U/mL） 抗CCP抗體（RU/mL）RA骨侵蝕組（n=56） 164.25±78.42 183.47±88.79 RA非骨侵蝕組（n=64） 154.38±69.38 79.65±22.73 t值 0.73 9.03 P 值 ＞0.05 ＜0.05

2.5 RA患者的血清RF和抗CCP抗體水平與腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)和28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分的相關(guān)性 Pearson分析結(jié)果顯示，RF與DAS28呈顯著正相關(guān)（P＜0.05），抗CCP抗體與SJC、TJC和DAS28均呈顯著正相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 RA患者血清RF和抗CCP抗體水平與SJC、TJC和DAS28評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

RF是目前運(yùn)用最廣泛的RA實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，是目前診斷RA的首選指標(biāo)之一。RF是一種以變性IgG為靶抗原的自身抗體，主要有IgM、IgG、IgA、IgE和IgD型RF，主要存在于RA患者的血清和關(guān)節(jié)液中，其可通過(guò)與自體、異體或異種IgG形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[6]。RF在RA患者中的檢出率很高，RF陽(yáng)性支持早期RA的傾向性診斷，如對(duì)年輕女性應(yīng)進(jìn)行RA和風(fēng)濕熱間的鑒別；而對(duì)非活動(dòng)期RA的診斷，需參考病史[7]。在RA患者，RF的滴度與患者的臨床表現(xiàn)呈正相關(guān)，即隨癥狀加重而效價(jià)升高。但RF并不是RA獨(dú)有的特異性抗體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有50%RF陽(yáng)性，在其他結(jié)締組織病如干燥綜合征、硬皮病、慢性活動(dòng)性肝炎及老年人中均可有不同程度的陽(yáng)性率[8]。文獻(xiàn)[9]研究顯示，病理性RF導(dǎo)致的自身免疫損傷可使RA患者疾病活動(dòng)，發(fā)生類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)、壞死性血管炎、骨侵蝕等?？笴CP抗體是RA特異性自身抗體，主要由血清、關(guān)節(jié)液和骨髓中的B淋巴細(xì)胞自發(fā)分泌[10]。文獻(xiàn)[11]研究顯示，抗CCP抗體與瓜氨酸蛋白可在炎性細(xì)胞的Fcy受體的作用下形成免疫復(fù)合物，從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。文獻(xiàn)[12]研究亦顯示，抗CCP抗體為RA的早期抗體，并與RA患者的關(guān)節(jié)侵蝕狀況和預(yù)后存在著密切的相關(guān)性。

本研究結(jié)果表明，RF和抗CCP抗體在RA血清均具有較高的表達(dá)水平，且和疾病活動(dòng)性存在一定的相關(guān)性。RF并不是RA的特異性抗體，其在骨關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、進(jìn)行性全身性硬化癥等疾病中亦有不同程度的陽(yáng)性表現(xiàn)，故僅進(jìn)行RF檢測(cè)很難為早期RA提供可靠的依據(jù)。而抗CCP抗體為RA特異性自身抗體，用于早期RA診斷具有較高的靈敏度和特異性。本研究結(jié)果顯示，RA骨侵蝕組的血清抗CCP抗體水平明顯高于RA非骨侵蝕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明抗CCP抗體關(guān)節(jié)侵蝕性病變有著密切的聯(lián)系。原因可能是，富含瓜氨酸殘基的多肽或蛋白均可被RA患者血清中的自身抗體識(shí)別，進(jìn)而引起關(guān)節(jié)損傷，重要者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[13]。因此，對(duì)于抗CCP抗體陽(yáng)性患者應(yīng)盡早給予有效的干預(yù)，延緩疾病的進(jìn)展，減少骨侵蝕和關(guān)節(jié)破壞，從而改善RA患者的預(yù)后。文獻(xiàn)[14]研究指出，CCP陽(yáng)性且定量檢測(cè)結(jié)果顯示持續(xù)增高者就有明顯的骨侵蝕進(jìn)展，即便患者經(jīng)治療后臨床癥狀有所改善，但絕不能放松后續(xù)治療。而文獻(xiàn)[15]進(jìn)一步指出，CCP抗體具有區(qū)分損傷性和非損傷性關(guān)節(jié)炎的能力，可作為RA疾病活動(dòng)度評(píng)估的重要參考指標(biāo)。文獻(xiàn)[16-17]通過(guò)臨床試驗(yàn)證明，CCP抗體可作為RA早期診斷的特異性指標(biāo)，而RF則作為疾病損傷程度的特異性指標(biāo)。Kroot等[18]通過(guò)對(duì)數(shù)百例發(fā)病1年以?xún)?nèi)的RA患者進(jìn)行了1～6年的隨訪，通過(guò)對(duì)疾病活動(dòng)評(píng)分、健康評(píng)估問(wèn)卷以及影像學(xué)評(píng)分的連續(xù)觀察，抗CCP抗體陽(yáng)性的RA患者骨破壞較陰性者嚴(yán)重。本研究結(jié)果亦顯示，抗CCP抗體與SJC、TJC和DAS28均呈顯著正相關(guān)，與文獻(xiàn)[19]研究結(jié)果相符。文獻(xiàn)[20-21]研究亦顯示，抗CCP抗體水平與IL-4、IL-17等炎性因子的水平有關(guān)，而這些因子可通過(guò)直接或間接發(fā)揮促炎性作用，在RA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。目前，關(guān)于抗CCP抗體是否與疾病活動(dòng)存在相關(guān)性的觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一，不同的研究有不同的說(shuō)法，而確切的結(jié)論則有待進(jìn)一步更大樣本量的基礎(chǔ)和臨床研究。

綜上所述，血清RF和抗CCP抗體水平與RA疾病活動(dòng)性相關(guān)，且血清抗CCP抗體水平與骨侵蝕相關(guān)。RF和抗CCP抗體在RA患者的早期診斷和預(yù)后評(píng)估中均具有較高的臨床價(jià)值。

[1]蘭由玉，王友強(qiáng)，何成松.五項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷中的臨床價(jià)值[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2013，23（9）：2130-2132.

[2]張楊文.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血清RF與抗-CCP抗體濃度檢測(cè)及其意義[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（1）：108-109.

[3]賴(lài)曉霏.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中IL-27、炎癥指標(biāo)和疾病活動(dòng)度的相關(guān)性分析[J].免疫學(xué)雜志，2014，30（6）：536-538.

[4] Arnett F C，Edworthy S M，Bloch D A，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[5] Dm V D H.Plain X-rays in rheumatoid arthritis：overview of scoring methods， their reliability and applicability[J].Baillieres Clinical Rheumatology，1996，10（3）：435-453.

[6]林錦驃，楊濱，歐啟水.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子濃度與白介素17mRNA表達(dá)關(guān)系研究[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2014，34（5）：377-380.

[7]楊芳.ESR、RF、抗CCP和AKA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（2）：1-3.

[8]樊啟艷.慢性HBV感染患者血清自身抗體的檢測(cè)與臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（7）：27-29.

[9]張靜思，陳鑫蘋(píng)，陳斌.RF、抗-CCP、AKA及GPI聯(lián)合檢測(cè)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷中的價(jià)值[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（13）：1788-1789.

[10]張新剛，張曉莉，蔣莉，等.類(lèi)風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體和抗角蛋白抗體聯(lián)合檢測(cè)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷中的價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，41（12）：1130-1133.

[11]關(guān)曉東，吳宇芳，陳少瑩，等.聯(lián)合檢測(cè)ICTP、抗CCP抗體和RF在未分化關(guān)節(jié)炎向類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（34）：4787-4789.

[12]石連杰，李建紅，胡凡磊，等.趨化因子配體19在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中的表達(dá)及臨床意義[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，48（4）：667-671.

[13]張瓊，羅以勤，汪元，等.4種血清標(biāo)志物在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷、疾病活動(dòng)度的判斷及骨侵蝕的預(yù)測(cè)的應(yīng)用價(jià)值[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，50（12）：1791-1794.

[14]郭迪斌，谷曉晶，居艷娟，等.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1、白介素-17水平研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（32）：15-17.

[15]李云春，鐘利，王悅.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者紅細(xì)胞體積分布寬度及相關(guān)炎性因子與病情活動(dòng)度的相關(guān)性[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2017，32（4）：304-307.

[16]李云春，許榮，方忠俊，等.類(lèi)風(fēng)濕因子分型及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體聯(lián)合檢測(cè)與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（12）：1608-1610.[17]張楊文.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血清RF與抗-CCP抗體濃度檢測(cè)及其意義[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（1）：108-109.

[18] Kroot E J J A，Nieuwenhuizen M G，Malefijt M C D W，et al.Change in bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis during the first decade of the disease[J].Arthritis &Rheumatology，2001，44（6）：1254-1260.

[19] 高雅.胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和有關(guān)節(jié)癥狀的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血中的表達(dá)及其意義[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，42（3）：556-560

[20] Kokkonen H，S?derstr?m I，Rockl?v J，et al.Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis[J].Arthritis & Rheumatology，2010，62（2）：383-391.

[21]賴(lài)曉霏.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中IL-27、炎癥指標(biāo)和疾病活動(dòng)度的相關(guān)性分析[J].免疫學(xué)雜志，2014，30（6）：536-538.