陳婷婷，金秀蘭，鄧大同，王佑民

眾所周知，甲狀腺激素影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，只有母體甲狀腺功能正常，才能滿足妊娠母體及胎兒的需要[1]。目前，國內(nèi)外絕大多數(shù)醫(yī)院在評估甲狀腺功能時(shí)，無論性別、年齡段以及妊娠與否均采取來自健康成年人的參考值，缺乏有針對性的參考值。美國國家科學(xué)院臨床生化研究院建議針對不同人群，不同地區(qū)及不同實(shí)驗(yàn)室建立相應(yīng)的甲狀腺參考值[2]。特別是，自2015年我國提出精準(zhǔn)醫(yī)療，二胎政策全面開放，人們優(yōu)生理念強(qiáng)化后，迫切需要建立針對育齡期女性的甲狀腺功能參考值。故該研究擬根據(jù)本市碘營養(yǎng)狀況，分析健康育齡期女性甲狀腺激素水平的變化并建立相應(yīng)的參考值，同時(shí)探討月經(jīng)周期對其的影響。

1 材料與方法

1.1病例資料根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，于2016年9～12月合肥地區(qū)甲狀腺疾病和碘營養(yǎng)狀況調(diào)查資料中，篩選出月經(jīng)規(guī)律的健康女性128例(18～29歲62例，30～39歲66例)，碘足量92例，碘過量36例；處于卵泡早期36例，卵泡晚期26例，黃體中期33例，黃體晚期33例。健康男性81例(碘足量53例，碘過量28例)作為對照組。男性加女性用總體表示。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～39(30.06±4.78)歲；體質(zhì)指數(shù)：18～24 kg/m2；血壓正常；規(guī)律月經(jīng)>1年，周期25～35 d(卵泡早期：月經(jīng)周期第1～5天；卵泡晚期：第11～16天；黃體中期：第20～22天；黃體晚期：下次月經(jīng)前1～3 d)；無飲酒吸煙史；半年內(nèi)未妊娠；無心血管疾??；無肝腎功能、血脂異常；無甲狀腺手術(shù)史；無頭頸部射線接觸史；甲狀腺觸診及甲狀腺、婦科超聲未見異常；甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體陰性；尿碘(urine iodine concentration，UIC) 100～800 μg/L。世界衛(wèi)生組織提出的標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)齡兒童UIC中位數(shù)≤100 μg/L為碘缺乏，100～299 μg/L為碘足量，≥300 μg/L為碘過量[3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)[2]：甲狀腺疾病既往史與家族史；可見或可觸及的甲狀腺腫，或其他自身免疫性疾病；碘缺乏和甲狀腺抗體陽性者；雌激素等藥物服用者；糖尿病、肥胖及其他內(nèi)分泌疾??；神經(jīng)精神疾?。簧眢w外形發(fā)育異常；風(fēng)濕免疫疾病、貧血；肝腎功能異常者；飲食不規(guī)律及月經(jīng)紊亂。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1樣本處理 上午7～10時(shí)收集研究對象空腹肘前靜脈血6 ml，靜置1 h，3 200 r/min離心10 min，分離血清，-80 ℃冰箱保存待測?？崭鼓蛞? ml，-20 ℃冰箱保存待測。

1.2.2方法、試劑和儀器 采用化學(xué)發(fā)光法測定血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)(型號：UniCel DxI 800)；血清三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、甲狀腺素(total thyroxine，TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxine-binding globulin，TBG)(型號: ADVIA centaur XP)，批內(nèi)差異1.1%～6.3%，批間差異1.9%～9.5%。試劑、定標(biāo)和質(zhì)控物為原裝配套產(chǎn)品。采用過硫酸銨法測定UIC，批內(nèi)差異2%～5%，批間差異3%～6%。

2 結(jié)果

2.1甲狀腺功能參考值范圍表1顯示了碘足量，不同性別及年齡段各組的血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH參考值。女性兩個(gè)年齡段參考值，僅血清TSH在30～39歲時(shí)更窄，其余各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。碘足量的18～39歲女性與男性和總體比較，血清TSH參考值基本相同，但血清TT3、TT4、FT3、FT4范圍均較兩者更窄，為上限明顯降低。

2.2不同年齡段、性別及UIC水平甲狀腺功能各指標(biāo)間的比較表2顯示月經(jīng)規(guī)律的128例女性兩年齡段血清各指標(biāo)間無明顯差異。月經(jīng)規(guī)律健康女性組與健康男性對照組及總體比較，除血清TSH外，TT3、TT4、FT3、FT4均較兩者的明顯減低(P<0.01)。表3顯示：碘過量，女性僅血清TT4降低(P<0.05)，而男性及總體甲狀腺功能各指標(biāo)不受影響；碘足量，女性與男性及總體比較，除血清TSH外，TT3、TT4、FT3、FT4均較兩者的明顯減低(P<0.01)。

2.3月經(jīng)周期不同階段性激素水平月經(jīng)周期不同階段血清性激素測定結(jié)果見表4；圖1顯示了4種激素的波動符合女性體內(nèi)正常月經(jīng)周期的變化。

2.4月經(jīng)周期不同階段甲狀腺功能及相關(guān)性表5顯示育齡期女性血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、TBG在月經(jīng)周期各階段的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。月經(jīng)周期各階段中TBG與TT3、TT4均呈正相關(guān)性(P<0.05)。卵泡早期兩者間r值分別為0.381、0.386，卵泡晚期兩者間r值分別為0.641、0.458，黃體中期兩者間r值分別為0.389、0.480，黃體晚期兩者間r值分別為0.486、0.396。顯示月經(jīng)周期各階段中TBG與TT4、TT3均呈正相關(guān)性(P<0.05)。

表1 碘足量甲狀腺功能參考值范圍 M(P2.5，P97.5)

表2 不同年齡、性別的甲狀腺功能測定結(jié)果±s)

與18～39歲男性比較：##P<0.01；與18～39歲總體比較：**P<0.01

表3 18～39歲各組按UIC水平分組的甲狀腺功能測定結(jié)果±s)

與碘足量總體比較：*P<0.05；與碘足量男性組比較：##P<0.01；與碘足量女性組比較：△P<0.05

表4 月經(jīng)周期不同階段各組血清性激素測定結(jié)果±s)

表5 不同階段甲狀腺功能測定結(jié)果±s)

圖1 月經(jīng)周期不同階段激素的變化

3 討論

甲狀腺激素合成過程包括濾泡聚碘、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸縮合。該過程需要碘離子、H2O2、TPO、Tg間的相互作用。濾泡聚碘依賴基底膜上的鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)來完成[4]。

規(guī)律的月經(jīng)周期分為3個(gè)階段:卵泡期、排卵期、黃體期。月經(jīng)周期中性激素變化顯著，卵泡早期FSH、LH及E2、P處于較低水平，卵泡晚期FSH、LH及E2達(dá)到峰值，而孕激素仍處于低水平，黃體中期孕激素達(dá)到峰值，E2達(dá)到第二個(gè)峰值，較前略低，對FSH、LH負(fù)反饋抑制，黃體晚期，E2、P水平下降，對FSH、LH的負(fù)反饋解除[5]。由于大量研究[6-8]表明甲狀腺上皮細(xì)胞表達(dá)雌、孕激素受體，E2抑制NIS基因表達(dá)，但增強(qiáng)TPO的活性，增強(qiáng)濾泡聚碘能力，并促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長；增加TSH對TRH的反應(yīng)，從而促進(jìn)甲狀腺激素合成；雌激素可刺激肝臟合成大量的TBG，TBG是T3、T4主要的結(jié)合蛋白，TT3、TT4為儲運(yùn)形式[4,6-7]。最新文獻(xiàn)[8]報(bào)道，孕激素上調(diào)原代培養(yǎng)的甲狀腺上皮細(xì)胞NIS、Tg、TPO mRNA的表達(dá)。

1972年Beck et al[9]報(bào)道了甲狀腺功能的一些參數(shù)，隨著月經(jīng)周期的不同階段發(fā)生變化。但本研究未顯示生理?xiàng)l件下FSH、LH及E2、P的波動對甲狀腺激素產(chǎn)生明顯影響，這可能說明由月經(jīng)周期所引起的高水平的雌、孕激素狀態(tài)維持時(shí)間較短，尚不足以對其產(chǎn)生明顯影響。本研究觀察到在卵泡晚期血清TT4較其他各階段均減低，機(jī)制是否同一學(xué)者提出[10]的一致，排卵期時(shí)高濃度的FSH及LH，通過交叉作用反饋性抑制下丘腦分泌TRH釋放，導(dǎo)致TSH-β減少，因?yàn)榇贵w前葉分泌的FSH、LH和TSH均為糖蛋白激素，三者由兩個(gè)亞基構(gòu)成，其中a亞基相同，特異性取決于β亞基。

我國浙江省、鄭州市以及香港已根據(jù)美國國家科學(xué)院臨床生化研究院的建議建立了各自地區(qū)實(shí)驗(yàn)室相應(yīng)的甲狀腺功能參考值，并討論了年齡及性別的影響[1-2,11-12]，表明參考值范圍具體化、特異化的重要性。本研究觀察育齡階段男女的甲狀腺激素，顯示除了血清TSH外，血清TT3、TT4、FT3、FT4在男女間有明顯的差異，這與我國的一些研究[1,11-12]報(bào)道相一致。本研究建立的育齡期女性參考值范圍窄于實(shí)驗(yàn)室常用的參考值范圍，也窄于男性和總體的。本研究顯示除血清TSH基本相同，育齡期女性血清TT3、TT4、FT3、FT4均低于男性和總體的，這與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)論不太一致，說明人體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，可能存在許多未知的作用機(jī)制，還需要進(jìn)行更多的研究。

綜上所述，本研究得出的甲狀腺功能參考值，其受檢者來源于本地，并基于碘營養(yǎng)狀況，在本科室實(shí)驗(yàn)室完成，能有效的降低育齡女性甲狀腺疾病漏診率和誤診率，指導(dǎo)孕前準(zhǔn)備，從而改善妊娠結(jié)局。

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