柳勝賢，王 芳，劉格琳

0 引言

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡女性常見的代謝性異常合并生殖障礙的內分泌疾病，其發(fā)病率為6%～10%，據調查資料顯示，75%的無排卵型不孕婦女均與該疾病有關[1]。目前，臨床用于治療PCOS的主要方法有促排卵藥物治療、輔助生育治療、多毛治療、手術治療及中醫(yī)治療，其治療目的主要在于改善月經及恢復生育功能，但以往針對PCOS的治療主要以減少雄激素和胰島素含量為主，尚不能達到根治[2-3]。近年來，有關PCOS與糖尿病、高血壓、子宮內膜癌、心血管疾病等的相關性越來越受到關注，因此，探討更為有效的方法成為PCOS臨床研究的主要方向之一[4]。維生素D屬于甾體類衍生物，PCOS患者多伴有維生素D的缺乏，研究表明，其缺乏與胰島素抵抗、高雄激素血癥、心血管疾病及機體代謝功能下降密切相關[5]，因此，本研究對PCOS患者在促排卵藥物治療基礎上給予維生素D干預治療，以期通過觀察患者接受治療后的卵子質量和妊娠情況，初步闡明維生素D在PCOS治療中的臨床價值，具體結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年11月至2016年11月在本院婦產科接受治療的PCOS患者128例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組2組，每組64例，兩組患者一般資料如表1所示，兩組年齡、病程、體重指數、不孕類型、血清激素促卵泡激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)、促黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)、雌二醇(Estradiol，E2)及睪酮(Testosterone，T)水平等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準 納入標準：①多囊卵巢綜合征符合2003年鹿特丹專家會議推薦的診斷標準[6]；②不排卵或排卵較少；③生化指標提示有高雄激素血癥者；④患者有妊娠需求；⑤近期未服用激素類藥物；⑥患者對本研究知情并簽署同意書；⑦本研究經院倫理委員會批準。排除標準：①子宮內膜異位癥；②其他原因導致的不孕；③近3個月接受心臟手術；④有心臟、肺、肝等器官功能障礙者；⑤男方因素不孕者；⑥意識不清或有精神病史者；⑦合并患有其他內分泌疾病。

1.3 研究方法 ①排卵方案：兩組均采用控制性超排卵長方案(COH)，在上月月經周期第21天(黃體中期)給予促性腺激素釋放激素激動劑達菲林(規(guī)格：3.75 mg/支，劑型：注射劑，廠家：法國博福益普生制藥有限公司)，1.5 mg肌肉注射；在下次月經周期第3天上午檢測血激素水平，達到調節(jié)標準后(FSH<5 mIU/mL、LH<5 mIU/mL、E2<50 pg/mL)開始給予尿促性素(規(guī)格：150 IU/支，劑型：注射劑，廠家：煙臺北方制藥有限公司)，具體用量根據患者性激素水平、年齡及卵巢儲備能力而定，約為75～225 IU/d；陰道B超監(jiān)測卵泡生長情況，適當對Gn用量進行調整，當超聲監(jiān)測主導卵泡中有1個卵泡直徑超過18 mm或2個超過17 mm時停用Gn；當晚給予絨促性素(規(guī)格：1 000 IU/支，劑型：注射劑，廠家：麗珠集團麗珠制藥廠)肌肉注射，5 000 IU，34～36 h內經陰道取卵，并給予黃體酮(規(guī)格：原料藥，劑型：原料藥，廠家：武漢武藥制藥有限公司)肌肉注射，60 mg/d。取卵后將卵子在HTF液中培養(yǎng)4 h后進行體外受精，16 h后觀察受精情況，分為未受精、單原核受精、雙原核受精、多原核受精，繼續(xù)培養(yǎng)24 h，觀察卵裂情況，若有2個以上卵細胞發(fā)生裂變則為卵裂胚胎，根據卵裂球大小、數目、形態(tài)等對胚胎進行分級，Ⅰ級表現為大小均勻、外形規(guī)整、具有完整透明袋，碎片不超過5%；Ⅱ級表現為卵裂球大小略不均勻，外形不規(guī)則，碎片在6%～20%；Ⅲ級表現為大小不均，碎片20%～50%；Ⅳ級表現為細胞大小嚴重不均，碎片超過50%。優(yōu)質胚胎評價標準為：在體外受精第1天為雙原核受精，胚胎為Ⅰ級或Ⅱ級胚胎，對優(yōu)質胚胎進行胚胎移植。②干預方案：對照組采用基礎綜合治療，根據患者的體重、靜態(tài)代謝率結果制定個體化治療和食物攝入方案，具體如下：對肥胖患者建議其每天運動時間在30 min以上，每周3～5次，運動強度適中，以不引起心律失常為主；對微量缺乏患者，建議適量補充含微量元素的食物；減少高糖、高脂類食物的攝入，低鹽飲食；存在關節(jié)功能障礙者可進行負重運動。觀察組與COH方案同步在對照組基礎上給予維生素D[規(guī)格：400 IU/粒，劑型：溶液劑，廠家：國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司]口服，1 200 IU/d，連用至注射絨促性素當天。

1.4 觀察指標 ①觀察兩組患者獲得卵子數、卵子成熟率、受精率、卵裂率、優(yōu)質胚胎率、臨床妊娠率及早期流產率。其中獲得卵子數為取卵觀察日獲得的卵子數；臨床妊娠的判定主要通過在胚胎移植入母體子宮5周后，通過B超檢查宮內是否存在孕囊及心管搏動；早期流產判定以移植后12周內妊娠終止作為終點；受精率=受精卵子數/獲得卵子數；卵裂率=發(fā)生卵裂數/受精卵子數；優(yōu)質胚胎率=優(yōu)質胚胎數/總胚胎數；臨床妊娠率=臨床妊娠數/移植胚胎數；早期流產率=早期流產數/妊娠數。②對成功妊娠產婦隨訪至分娩，觀察兩組患者妊娠期間是否出現高血壓、糖尿病，記錄分娩孕周、早產兒數、新生兒體重、身長，并采用亞培格量表(Apgar scale)對新生兒出生后1 min進行評分[7]，共包括心率、皮膚顏色、肌張力、對刺激的反應及呼吸5項，每項評分為0～2分，其中0～3分為重度窒息，4～7分為輕度窒息，8～10分為無窒息。

2 結果

2.1 兩組患者卵子質量比較 兩組患者平均獲得卵子數、卵子成熟率、受精率、卵裂率及優(yōu)質胚胎率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 兩組患者妊娠情況比較 觀察組患者早期流產率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者臨床妊娠率、妊娠高血壓及妊娠糖尿病的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 兩組患者分娩孕周及新生兒狀況比較 兩組分娩孕周、早產率、新生兒體重比較，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組新生兒身長及1 min Apgar評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

PCOS的主要臨床表現為月經減少、功能性子宮出血、卵巢功能不全、肥胖、多毛、痤瘡等，且隨著年齡增長甚至會出現不孕癥狀，對患者及家庭均造成嚴重影響[8]。目前有關PCOS的確切病因尚未闡明，初步研究認為主要有以下2種原因：①遺傳因素，PCOS患者有家族群居現象，其可能原因是高雄激素血癥及高胰島素血癥均具有一定遺傳性，而該類疾病均是PCOS的致病因素，成為PCOS的遺傳特征[9-10]；②非遺傳因素，PCOS是一種內分泌性疾病，子宮內的高濃度激素環(huán)境會對個體成年后造成影響，同時貪食或有飲食障礙的女性其PCOS的發(fā)病風險增加，目前有臨床研究顯示，同卵雙胞胎中一胎患有此病，另一胎并不一定患有此病，推測其可能由其他非遺傳因素造成[11-12]。盡管近年來輔助生殖技術和促排卵技術在臨床的應用已使大多數患者能夠成功妊娠，但由于PCOS患者多伴有內分泌失調及代謝紊亂，導致妊娠后常出現各種不良結局[13]。因此，在促進排卵提高妊娠成功率的同時，減少不良妊娠發(fā)生率亦成為新階段PCOS患者臨床治療的主要目標。

表2 兩組患者卵子質量比較(%)

表3 兩組患者妊娠情況比較(%)

表4 兩組患者分娩孕周及新生兒狀況比較

維生素D是機體內維持鈣磷平衡、預防骨質疏松所必需的，近年來大量研究發(fā)現，維生素D與心血管疾病、高血壓、糖尿病、自身免疫系統(tǒng)疾病等密切相關，且有研究指出，維生素D能夠調節(jié)人類生殖[14-15]。PCOS是一種復雜的內分泌綜合征，其與心血管系統(tǒng)疾病、胰島素抵抗、脂類、糖類代謝異常具有密切聯系。金芬品等[16]對維生素D與PCOS的關系進行Meta分析，結果顯示，維生素D與PCOS發(fā)病存在明顯負相關，其可能原因是：①PCOS患者多伴有肥胖，而肥胖會引起機體維生素D水平偏低，進而導致循環(huán)體系中整體含量降低[17]；②維生素D參與胰島素的合成釋放，其缺乏時會引起胰島素抵抗；③維生素D能夠調控類固醇的生成，同時通過卵巢細胞膜中的受體VDR來調控基因轉錄，進而影響機體胰島素、T、LH、FSH水平[18-19]。以往有研究表明，PCOS患者妊娠成功率除與卵子質量直接相關外，與機體代謝狀況亦存在一定關聯[20-21]。目前有關維生素D與PCOS的研究多集中于機體代謝層面的調控，但臨床鮮有針對維生素D與PCOS患者卵子質量及妊娠結局的相關研究。

陳雅等[22]研究表明，不孕婦女在接受體外受精-胚胎移植治療時，維生素D缺乏組的基礎血激素水平、獲卵數、受精率、優(yōu)質胚胎率及臨床妊娠率與對照組差異無統(tǒng)計學意義，血清維生素D水平并不能作為體外受精-胚胎移植成功的預測指標。本研究在控制性超排卵長方案干預治療的基礎上，對患者給予維生素D口服干預，結果顯示，觀察組患者的卵子質量與未服用維生素D的對照組并未表現出明顯差異，結果與上述觀點類似，初步說明維生素D對PCOS患者的卵子質量并無明顯影響。但本研究觀察到維生素D口服干預組患者早期流產率明顯降低，胎兒早產率亦明顯低于對照組，平均分娩孕周及胎兒體重均高于對照組，整體妊娠狀況較對照組得到明顯改善。Hart等[23]研究顯示，25(OH)2D作為維生素D在體內的主要活性形式，在妊娠期婦女中的含量明顯增多，能夠通過蛋白激酶A信號通路，促進HCG和胎盤分泌性激素的合成分泌，同時對胎兒的生長發(fā)育具有獨立相關性；馬娟等[24]研究顯示，血清不同25(OH)2D水平組婦女在接受體位受精-胚胎移植時的胚胎種植率和臨床妊娠率差異有統(tǒng)計學意義；吳桐等[25]研究顯示，不同維生素D水平組孕婦妊娠期間流產率、胎兒宮內窘迫發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義。本研究觀點與上述觀點類似，均證實維生素D能夠降低妊娠婦女流產率及胎兒早產率，可能是由于維生素D缺乏引起免疫系統(tǒng)各淋巴細胞比例失衡，干擾生長因子釋放，進而增加流產風險；同時，維生素D缺乏會使胎兒正常生長受限，妊娠周期明顯縮短。

綜上所述，PCOS患者多存在維生素D缺乏現象，對患者給予維生素D口服干預，能夠明顯降低早期流產率及胎兒早產率，改善妊娠不良結局，在PCOS患者尤其是有生育需求的患者的臨床治療中具有重要意義。

參考文獻：

[1] 韓欣.多囊卵巢綜合征臨床治療研究進展[J].實用中醫(yī)藥雜志,2017,33(2):199-202.

[2] Legro R.Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS):an interview with Richard Legro[J].BMC Med,2015,13:64.

[3] 徐曉航,陳圓輝,王倩.多囊卵巢綜合征診治新進展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志,2015,34(2):160-164.

[4] 張婧,李荔,陳文芬,等.多囊卵巢綜合征發(fā)病機制研究進展[J].實用醫(yī)學雜志,2014,30(2):323-325.

[5] 李茜西,伍萍芝,何琳琳,等.血清維生素D缺乏與多囊卵巢綜合征的關聯研究[J].中國婦幼保健,2015,30(21):3636-3638.

[6] 梁菁.中藥周期療法治療多囊卵巢綜合征臨床運用體會[J].新中醫(yī),2014,46(4):245-247.

[7] 蘆笛,白伶俐.妊娠期糖尿病合并多囊卵巢綜合征患者的不良臨床結局分析[J].中國計劃生育和婦產科,2016,8(10):69-72.

[8] Amato MC,Vesco R,Vigneri E,et al.Hyperinsulinism and polycystic ovary syndrome (PCOS):role of insulin clearance[J].J Endocrinol Invest,2015,38(12):1319-1326.

[9] 池艷,何冰,熊承良.多囊卵巢綜合征的遺傳學病因研究進展[J].中國計劃生育學雜志,2014,22(4):277-281.

[10]邢佳,傅萍.多囊卵巢綜合征發(fā)病機制的研究進展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2014,22(1):126-128,24.

[11]劉治國,朱玲琦,祝德秋.多囊卵巢綜合征治療藥物進展[J].實用藥物與臨床,2015,18(9):1107-1111.

[12]王發(fā)輝,肖子文.多囊卵巢綜合征治療研究的新進展[J].中國婦幼保健,2016,31(14):2980-2984.

[13]Abu HH.Twenty years of ovulation induction with metformin for PCOS;what is the best available evidence[J].Reprod Biomed Online,2016,32(1):44-53.

[14]檀麗,彭巧捷,陳麗春.維生素D輔助治療對多囊卵巢綜合征內分泌代謝相關指標及胰島素抵抗的影響[J].數理醫(yī)藥學雜志,2016,29(10):1497-1499.

[15]Nyagolova PV,Mitkov MD,Orbetsova MM.Role of vitamin D and adipose tissue hormones in women with reproductive disorders[J].Folia Med (Plovdiv),2015,57(1):5-10.

[16]金芬品,鐘興明,韋相才.維生素D與多囊卵巢綜合征關系的meta分析[J].現代診斷與治療,2015,26(2):282-283.

[17]郭小芳,文希.多囊卵巢綜合征患者血清維生素D水平與肥胖、胰島素抵抗的相關性分析[J].安徽醫(yī)藥,2016,20(2):283-286.

[18]杜旭園.維生素D與多囊卵巢綜合征[J].國際生殖健康/計劃生育雜志,2014,33(2):128-130,143.

[19]鐘雪輝,許婉紅.多囊卵巢綜合征患者25-羥維生素D表達及與代謝參數和胰島素抵抗的相關性研究[J].醫(yī)學臨床研究,2014,31(3):609-611.

[20]侯智,玉建雯,李明.多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗對妊娠結局的影響[J].河北醫(yī)藥,2012,34(15):2297-2298.

[21]劉大艷,朱文杰,付志紅,等.不同分型多囊卵巢綜合征患者妊娠期代謝特征及其對圍產結局的影響[J].生殖醫(yī)學雜志,2015,24(5):363-367.

[22]陳雅,黃學鋒,楊海燕,等.血清維生素D與體外受精-胚胎移植治療結局的相關性[J].溫州醫(yī)科大學學報,2017,47(6):445-448,452.

[23]Hart PH,Lucas RM,Walsh JP,et al.Vitamin D in fetal development:findings from a birth cohort study[J].Pediatrics,2015,135(1):e167-e173.

[24]馬娟,何玉潔,許冰雪,等.血清及卵泡液中25-羥維生素D水平與IVF-ET早期妊娠結局的關系[J].生殖醫(yī)學雜志,2016,25(5):411-416.

[25]吳桐,向菲,歐亞萍,等.孕婦血清維生素D水平與妊娠結局的相關性研究[J].重慶醫(yī)學,2016,45(7):893-895.