黃 婧，許毅濱

0 引言

女性無避孕生活至少12個(gè)月而未孕，稱為不孕癥,在男性則稱為不育癥[1]。不孕不育是一種越來越常見的疾病，且影響著很多的育齡夫婦，除常規(guī)的對(duì)癥治療外，對(duì)仍無法受孕的夫婦，醫(yī)生建議進(jìn)行人工受精(AI)和體外受精-胚胎移植(IVF-ET)，本文僅討論以女性為主的不孕癥治療。某院生殖助孕中心是該省治療不孕不育的中心，在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，除常規(guī)藥物以外，還普遍存在超說明書用藥的現(xiàn)象。超說明書用藥又被稱為“藥品未注冊(cè)用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書之內(nèi)的用法[2]。本文對(duì)不孕癥治療中超適應(yīng)證、超劑量用藥、超給藥途徑3個(gè)方面進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取某院2016年12月至2017年1月臨床科室為生殖助孕中心的處方1 908張作為研究對(duì)象進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

1.2 方法 以國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說明書為依據(jù)，統(tǒng)計(jì)并分析所抽取的處方，將相關(guān)的藥品與其藥品說明書進(jìn)行對(duì)照，整理出超說明書使用的藥品，查詢國內(nèi)外相關(guān)不孕癥診療指南、Micromedex Health Care Series數(shù)據(jù)庫及相關(guān)期刊文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)其進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)，見表1。

2 結(jié)果

2.1 超說明書用藥的藥品情況 根據(jù)所抽取生殖助孕中心的處方，匯總出某院用于治療不孕癥的常用藥品，與藥品說明書進(jìn)行對(duì)照，篩選出超說明書用藥的藥品種類，超說明書用藥情況見表2～表4。

2.2 超說明書用藥的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

2.2.1 鹽酸二甲雙胍片 多囊卵巢綜合征(P-COS)是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾??；臨床表現(xiàn)為雄激素過高、持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變等特征，且常伴有胰島素抵抗和肥胖[3]。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，能夠增強(qiáng)體內(nèi)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)程度，以降低雄激素的生成，改善卵巢的排卵功能，提高促排卵的效果。中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南·婦產(chǎn)科分冊(cè)》推薦二甲雙胍為治療高胰島素血癥、胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征的藥物[4]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)》中指出，二甲雙胍可用于肥胖或有胰島素抵抗患者的治療[5]。2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布的《多囊卵巢綜合征診療指南》中對(duì)于二甲雙胍的定位則是一種輔助用藥，應(yīng)用于多囊卵巢綜合征患者在接受體外受孕治療時(shí)預(yù)防卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生[6]。

表1 超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

表2 不孕癥治療超適應(yīng)證用藥情況

表3 不孕癥治療超劑量用藥情況(mg)

表4 不孕癥治療超給藥途徑用藥情況

2.2.2 阿司匹林腸溶片 阿司匹林作為一種血小板凝集抑制劑，主要用于抑制血小板聚集，避免血栓的形成。中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南·輔助生殖技術(shù)與精子庫分冊(cè)》推薦卵巢低反應(yīng)的患者，可以從上一周期的黃體高峰期開始，每天口服阿司匹林腸溶片50～100 mg，以此通過改善卵巢和子宮的血液循環(huán)及降低血液的黏稠度，增加卵巢的反應(yīng)性[7]。有文獻(xiàn)指出，小劑量阿司匹林能通過調(diào)節(jié)TXA2/PGI2的平衡，增加子宮血流量供應(yīng)、增厚子宮內(nèi)膜，從而有利于子宮內(nèi)膜發(fā)育；子宮血流的增加還能增加內(nèi)膜腺體數(shù)量及整個(gè)腺體面積和間質(zhì)面積，能夠改善氯米芬所致的子宮內(nèi)膜發(fā)育不良；不過不能改善氯米芬所致的內(nèi)源性激素紊亂狀態(tài)[8]。

2.2.3 來曲唑片 來曲唑?yàn)榉枷慊敢种苿芤种品枷慊傅暮铣?，從而減少了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低了體內(nèi)雌激素的水平，故能增加促性腺激素釋放，促進(jìn)卵泡刺激素分泌，最終導(dǎo)致卵巢卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育。美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)的《多囊卵巢綜合征臨床實(shí)踐指南(2009版)》中提到小型臨床研究表明，來曲唑與克羅米芬相比具有更高的種植率和較低的多胎妊娠率[9]。另一方面，中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南·輔助生殖技術(shù)與精子庫分冊(cè)》也將來曲唑作為誘導(dǎo)排卵的可選藥物之一[10]。

2.2.4 羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液 卵巢過度刺激綜合征(OHSS)為現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)中使用促排卵藥物引起的卵巢過度刺激的并發(fā)癥，病情分為輕、中和重度[11]。卵巢過度刺激重癥患者容易出現(xiàn)心肺功能異常、肝功能受損、電解質(zhì)失衡以及急性呼吸窘迫綜合征等一系列不良癥狀，其治療原則是適時(shí)、適量補(bǔ)液。羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液的降解可控性較強(qiáng)，能夠促進(jìn)組織液回流，增加血容量，降低血液黏度，抑制紅細(xì)胞聚集，且擴(kuò)容時(shí)間較長(zhǎng)[12]。

2.2.5 黃體酮注射液 輔助生殖技術(shù)中使用控制性超促排卵會(huì)影響黃體期激素水平，導(dǎo)致黃體功能不全及妊娠率下降，黃體支持已成為垂體調(diào)節(jié)超促排卵后的常規(guī)步驟之一[13]。而且黃體支持治療可以提高體外受精-胚胎移植技術(shù)的成功率。中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南·輔助生殖技術(shù)與精子庫分冊(cè)》中指出，常用的黃體支持方式有黃體酮針肌注，20～60 mg/d，從取卵日開始持續(xù)17 d[10]。在美國，黃體酮針常規(guī)用于IVF周期，常用劑量為25～100 mg/d，可以分次肌注，黃體支持時(shí)間從取卵日起持續(xù)至妊娠10～12周[14]。

2.2.6 戊酸雌二醇片 戊酸雌二醇為天然雌二醇的戊酸鹽，具有雌二醇的藥理作用，能促進(jìn)女性生殖器官和副性征的正常發(fā)育，主要用于補(bǔ)充人體相關(guān)雌激素的缺乏。說明書用量為1 mg，但在輔助生殖技術(shù)中用量為2 mg。臨床常采用激素替代療法，該藥和黃體酮聯(lián)合使用，作為黃體支持治療，提高患者的孕激素水平，可持續(xù)使用至妊娠10～12周。但是該用量沒有查閱到相關(guān)指南共識(shí)、文獻(xiàn)，屬于經(jīng)驗(yàn)用藥。

2.2.7 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合裝2/10 雌二醇是一種重要的經(jīng)皮吸收的雌激素，主要用于補(bǔ)充人體雌激素不足；地屈孕酮為口服孕激素，可用于內(nèi)源性孕激素不足引起的疾病。該藥是雌二醇與地屈孕酮的復(fù)方制劑，常規(guī)用法為口服。中華人民共和國藥典-臨床藥用須知(化學(xué)藥和生物制品卷，2010版)中提到，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合裝2/10是一種雌孕激素周期序貫制劑，可通過皮膚、黏膜、皮下、肌肉等各種途徑吸收；口服后從胃腸道迅速吸收，但由于在肝臟中被破壞而失活，故效價(jià)很低；然而經(jīng)陰道或直腸給藥，藥效可與全身給藥相比擬[15]。

2.3 超說明書用藥證據(jù)級(jí)別 根據(jù)所查詢到的治療指南、專家共識(shí)等用藥依據(jù)，按Micromedex數(shù)據(jù)庫的Thomson分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合實(shí)際情況，將超說明書用藥證據(jù)等級(jí)分為4個(gè)級(jí)別。見表5。

2.4 超說明書用藥合理性評(píng)價(jià) 綜上所述，羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液、戊酸雌二醇片未檢索到任何權(quán)威文獻(xiàn)，缺乏有效的臨床研究，為醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)用藥，所以不推薦臨床使用。而鹽酸二甲雙胍片、阿司匹林腸溶片、來曲唑片、黃體酮注射液、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合裝2/10有國內(nèi)外最新相關(guān)治療指南推薦和大樣本、多中心文獻(xiàn)資料等較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，在Micromedex數(shù)據(jù)庫中查到的有效性、推薦等級(jí)和證據(jù)等級(jí)強(qiáng)度均較好，證據(jù)等級(jí)屬Ⅰ級(jí)，均可視為合理用藥，可推薦臨床使用，但應(yīng)根據(jù)超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和推薦等級(jí)權(quán)衡使用。

3 討論

3.1 不孕癥及其主要治療手段 女性不孕的因素分為盆腔因素和排卵障礙。其中盆腔因素約占不孕不育癥病因的35%，包括：輸卵管異常和慢性輸卵管炎引起的傘端閉鎖、盆腔和輸卵管功能和結(jié)構(gòu)的破壞、子宮內(nèi)膜異位癥等；排卵障礙約占25%～35%，主要原因有持續(xù)性無排卵、多囊卵巢綜合征、低促性腺激素性性腺功能不全、高催乳素血癥等。對(duì)女性不孕癥的治療應(yīng)根據(jù)診斷的病因進(jìn)行，盆腔因素通過輸卵管通水、盆腔鏡等疏通輸卵管；對(duì)排卵障礙的患者通過用藥促進(jìn)卵泡發(fā)育、正常排卵。生理情況下，通常女性每個(gè)周期可以獲得一個(gè)成熟卵泡，通過藥物調(diào)節(jié)后，可使排卵障礙的病患獲得多個(gè)成熟卵泡，以便于后續(xù)試管治療。試管嬰兒技術(shù)是通過人工的方式取出卵子，與精子在試管中受孕，培育為胚胎后將其移植到女性的子宮內(nèi)，使之著床、妊娠，直至分娩。一般來說，試管嬰兒的1個(gè)周期約是2～3個(gè)月，但具體的時(shí)間需要根據(jù)患者的實(shí)際情況來確定，而國內(nèi)試管嬰兒的1個(gè)周期費(fèi)用平均在4～5萬。

3.2 不孕癥人群的特殊性 不孕癥的治療中涉及到婦女的孕前用藥，如阿司匹林腸溶片、鹽酸二甲雙胍片；還有受孕成功后的孕中用藥，如黃體酮注射液，用藥到妊娠12周為止。出于倫理方面考慮，嬰兒、妊娠期婦女較少參加該類藥物的臨床有效性、安全性試驗(yàn)，導(dǎo)致這類人群的用藥信息缺乏，藥物說明書的更新相對(duì)滯后。輔助生殖技術(shù)在國內(nèi)已有近30年的發(fā)展，雖然臨床許多促排卵、保胎的藥物使用已經(jīng)非常成熟，但說明書內(nèi)容滯后。所以很多時(shí)候醫(yī)生只能根據(jù)指南共識(shí)經(jīng)驗(yàn)用藥，在同行交流學(xué)習(xí)中提升醫(yī)療知識(shí)。

3.3 超說明書用藥的規(guī)范化管理 為規(guī)范醫(yī)院的超說明書用藥，提高醫(yī)療質(zhì)量，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)臨床合理用藥，某院已制定《藥品超說明書用藥臨床應(yīng)用管理規(guī)定》，但還未實(shí)施。臨床超說明書用藥可能會(huì)出現(xiàn)高的用藥風(fēng)險(xiǎn)和法律風(fēng)險(xiǎn)，但是合理的超說明書用藥應(yīng)該得到認(rèn)可，并且使用前需滿足以下原則：①用藥時(shí)，必須對(duì)藥品不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)等進(jìn)行充分考慮，權(quán)衡患者獲得的利益和可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，保證該藥物的治療為最佳方案，以保障患者利益最大化。②超說明書用藥必須有充分的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果等證據(jù)支持。主要包括：國外說明書、政府文件、RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析、其他對(duì)照試驗(yàn)、病例觀察、文獻(xiàn)、指南、專家共識(shí)等。③因處方上不能完整地描述病情，超說明書用藥須經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)并備案后方可實(shí)施，緊急情況除外。④超說明書用藥時(shí)，必須保護(hù)患者的知情權(quán)并尊重患者自主決定的權(quán)利。在實(shí)施超說明書用藥前，必須告知患者該治療方案的利弊，并在患者同意且簽署知情同意書后，才可實(shí)施超說明書用藥。建議該院盡早實(shí)施《藥品超說明書用藥臨床應(yīng)用管理規(guī)定》，一可保護(hù)醫(yī)生的權(quán)益，不孕癥的治療除了參考各種指南共識(shí)外，更多的是要通過醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷，對(duì)患者進(jìn)行規(guī)范化治療，其中涉及到超說明書用藥部分，更應(yīng)按照《藥品超說明書用藥臨床應(yīng)用管理規(guī)定》進(jìn)行；二是保護(hù)患者的權(quán)益，因?yàn)椴辉邪Y的治療涉及到輔助生殖技術(shù)的成功率，在很大程度上取決于患者的年齡及卵巢、子宮的功能，特別是40歲以上和卵巢功能不好的患者成功率較低，加之治療費(fèi)用較高，故實(shí)施超說明書用藥前一定要提前告知并簽署知情同意書，可避免醫(yī)患糾紛；三是藥師對(duì)不合理用藥擁有監(jiān)督的義務(wù)和權(quán)利，對(duì)于超說明書用藥，在進(jìn)行處方審核時(shí)，因處方上不能完整地描述病情，藥師不易判斷用藥是否合理，只能請(qǐng)醫(yī)生在處方上簽字以示負(fù)責(zé)。若能實(shí)施該規(guī)定，藥師發(fā)藥就有理可依，發(fā)藥時(shí)更好確定用藥的合理性。

表5 超說明書用藥推薦等級(jí)

4 結(jié)論

超說明書用藥如同一把雙刃劍，在滿足了某些臨床需要的同時(shí)，也存在諸多問題，如患者的安全隱患及醫(yī)生的法律責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)。某院不孕癥超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在且不可避免，用藥情況大部分合理。建議加強(qiáng)醫(yī)院超說明書用藥管理，盡早實(shí)施《藥品超說明書用藥臨床應(yīng)用管理規(guī)定》，以保護(hù)患者和醫(yī)務(wù)人員的合法權(quán)益，規(guī)避醫(yī)務(wù)人員法律風(fēng)險(xiǎn)。

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