陳小紅 周 鳳 劉興媛 吳華東 楊得獎 李新明

南昌大學第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330008

抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparti-cacid，NMDA)受體腦炎是自身免疫性腦炎最為常見的類型。2007年由Dalman首次報道[1]，國內(nèi)也于2010年首次報道了1例病例[2]。盡管目前抗NMDA受體腦炎在國內(nèi)外已有不少報道，但仍然沒有被充分認識。此病最易誤診為病毒性腦炎和原發(fā)性精神障礙。本研究報道1 例抗NMDA受體腦炎并結合文獻進行分析和討論。

1 資料與方法

1．1臨床資料患者，女，20歲，因精神行為異常4 d于2015-12-20 20：43入院。2015-12-12患者感冒后開始出現(xiàn)頭昏，感頭腦不清醒，未測體溫，有無發(fā)熱不詳，精神、食納不佳，未治療；12-16出現(xiàn)記憶力下降，晚上20點左右精神行為異常，在寢室里走來走去，不知道時間，聽不懂說話，總是自己重復“到底是怎么了”，晚上22點左右開始哭鬧，且有幻聽，當晚整晚未入睡；17日上午11：00左右送往省精神病醫(yī)院就診，當日下午14：00左右出現(xiàn)肢體僵硬，不會自己行走，給予氟哌啶醇5 mg/d肌注及奧氮平10 mg /d口服治療。12-19下午患者出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，后出現(xiàn)意識模糊，呼之不應，當時給予地西泮鎮(zhèn)靜治療。12-20開始出現(xiàn)發(fā)熱，當時測體溫38.3 ℃，仍意識模糊，對外界刺激無反應，給予甘露醇脫水降顱壓及阿昔洛韋注射液靜滴抗病毒等治療，并轉(zhuǎn)入我科。入我科開始表現(xiàn)為緘默、雙眼上視，對語言命令、疼痛刺激均無反應。既往身體健康狀態(tài)尚可，個人史、家族史無特殊。入院檢查：體溫39 ℃，脈搏118次/min，呼吸30次/min，血壓116/56 mmHg，雙肺呼吸清，未聞及啰音，律齊，腹平軟。?？魄闆r：緘默，不語，兩側瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏，眼球運動檢查不合作，無自發(fā)性眼球震顫，面紋對稱；伸舌不合作；四肢肌張力增高，四肢肌力檢查不合作，四肢腱反射活躍，以雙下肢為甚，右下肢腱反射較左下肢更活躍，右側巴賓斯基征不恒定；頸項強直，頦胸距離約4橫指，右側凱爾尼格征可疑陽性，布魯冿斯基征陰性。

1．2檢查方法對患者進行常規(guī)檢查；重點完善腫瘤篩查、血及腦脊液病毒抗體，腦炎相關自身抗體及Hu、Ri、Yo 等抗體篩查，動態(tài)腦電圖監(jiān)測、頭部MRI平掃及增強等。

2 結果

2．1常規(guī)化驗檢查、腫瘤篩查及腦炎相關的自身抗體篩查2015-12-21：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、血糖、電解質(zhì)正常，肝炎全套檢查：HBsAb(定量)：>960.000 mIu/mL，余均為陰性；人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體：陰性；C反應蛋白：87.40 mg/L；肌酸激酶+肌酸激酶同工酶+淀粉酶+電解質(zhì)+血清肌鈣蛋白I定性：肌酸激酶：2 500.0 U/L、肌酸激酶同工酶MB：28.0 U/L、心肌CTNI快速(定性)：陰性；血氨：21.0 μg/dL；凝血功能檢查：正常；甲五聯(lián)：游離T3：2.91 Pmol/L(3.1～6.8 Pmol/L)、余正常。腰穿壓力：515 mmH2O，新型隱球菌涂片：陰性。結核菌涂片：涂片找抗酸桿菌陰性。腦脊液常規(guī)：無色、清亮、潘氏試驗：弱陽性、白細胞計數(shù)：9.0×106/L；腦脊液生化：氯：118.2 mmol/L，腦脊液蛋白：30.4 mg/dL，葡萄糖：3.44 mmol/L；腦脊液改良抗酸染色陰性。腦脊液抗NMDA 受體抗體為1：32(+++) 。腦脊液抗GABABR、CASPR2、AMPA1、AMPA2、LGI1 抗體均(-) 。

2．2影像學及電生理檢查頭顱CT平掃示右側顳葉可疑低密度影。顱腦MRI常規(guī)掃描，顱腦MRA、MRV，頸椎MRI常規(guī)掃描：平掃未見明顯異常；顱腦MRI增強掃描：雙側大腦半球腦溝內(nèi)血管明顯強化，顯示豐富。腦實質(zhì)內(nèi)未見明顯異常強化征象，提示腦膜炎可能性大，請結合臨床(見圖1)。胸、腹部CT未見明顯異常。動態(tài)腦電圖監(jiān)測：異常腦電圖，可見散在慢波。

圖1 患者頭顱MRI增強掃描

2．3治療經(jīng)過及預后入院后給予地西泮靜脈點滴、更昔洛韋注射液靜滴抗病毒及甘露醇、白蛋白脫水降顱壓、補液、物理降溫等對癥治療。患者開始緘默，隨后出現(xiàn)口面舌部的不自主運動，下頜強制性張開閉合，大叫。入院后第4天腦脊液回報結果，抗NMDA受體抗體陽性，考慮抗NMDA受體腦炎，停用抗病毒治療，給予靜脈丙種球蛋白治療(IVIG，0.4 g /(kg·d)，連續(xù)5 d)，激素沖擊(500 mg/d×3 d)治療。第6天出現(xiàn)通氣不足，給予呼吸機輔助呼吸，因病情改善不明顯，后給予血漿置換隔日一次，共4次治療，癥狀逐漸緩解。在院治療3個月，出院后4個月時隨訪，患者精神行為正常，無癲癇發(fā)作，日常生活能力恢復。

3 討論

抗NMDA受體腦炎是一種2007年新定義的疾病，由抗NMDAR 抗體介導的自身免疫性腦炎，疾病的確診有賴于血清或者腦脊液中抗NMDAR抗體的檢測。該病臨床癥狀表現(xiàn)嚴重，有潛在致死性，但是經(jīng)過及時、足量的免疫抑制治療后是可以恢復的。

3．1臨床特征臨床特點：該病多見于年輕人，尤其是育齡期婦女，發(fā)病的平均年齡為21歲，男女比例為1：4。半數(shù)以上患者伴有畸胎瘤，大部分位于卵巢，偶爾也可發(fā)生于縱隔、睪丸，多數(shù)患者在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)3周至4個月期間發(fā)現(xiàn)腫瘤，部分患者雖然抗NMDA受體抗體陽性，但未發(fā)現(xiàn)腫瘤[1]。本例患者抗NMDA受體抗體陽性，隨訪1 a未發(fā)現(xiàn)腫瘤。其臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，將其臨床表現(xiàn)歸納為5期：(1)前驅(qū)期：48%～86%的患者發(fā)病1～2周前可出現(xiàn)呼吸道及消化系統(tǒng)感染癥狀，包括咳嗽、發(fā)熱、腹瀉、嘔吐等[3-4]。(2)精神癥狀、癲癇發(fā)作期：2周內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀，主要表現(xiàn)為緊張、失眠、恐懼、躁狂、怪異行為、妄想或偏執(zhí)、幻視或幻聽，不能社交、近記憶下降等。癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作貫穿于各期，多數(shù)在發(fā)病3周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作(76%)，可表現(xiàn)為任何類型，以全面性強直一陣攣性發(fā)作最常見，其次為復雜部分性發(fā)作，部分病人出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，標準抗癲癇藥物治療往往不能控制發(fā)作，需要多種抗癲癇藥物聯(lián)合使用甚至進行呼吸支持[5-6]，免疫治療反應好。(3)無應答期：主要表現(xiàn)為言語減少、緘默、不同程度的意識水平降低，甚至木僵狀態(tài)、昏迷等。(4)運動障礙期：84%的成人和兒童會出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肢體及口面舌部的不自主運動，尤以口面部運動障礙為著，且具有特征性，可有扮鬼臉、作怪相等，還可表現(xiàn)出肌張力增高、角弓反張、肌張力不全、手足徐動、舞蹈樣動作等。有學者[7]認為，異常運動是該病的特征性表現(xiàn)。(5)恢復期：恢復是一漫長的過程，與癥狀出現(xiàn)順序相反，越后出現(xiàn)的癥狀越先恢復。此外患者還可出現(xiàn)自主功能障礙，表現(xiàn)為高熱、心律失常、瞳孔散大、唾液分泌增多、出汗、呼吸急促、血壓升高或降低、勃起功能障礙等?；颊叱４嬖谕獠蛔?，需呼吸機輔助通氣，成人患者出現(xiàn)中樞性通氣不足幾率遠大于兒童。

3．2輔助檢查常規(guī)血清學檢查通常無特異性，腫瘤標志物亦無明顯異常，極少數(shù)患者可有CEA、CA125和AFP升高。血清和腦脊液相關病原學、風濕免疫性疾病、甲狀腺自身抗體以及副腫瘤綜合征的相關檢查均陰性[8]。

腦脊液常規(guī)檢查一般無特異性，可有炎性改變，多為淋巴細胞增多，部分蛋白增高，糖及氯化物正常，偶可見寡克隆區(qū)帶。本病特異性檢查為血清和腦脊液抗NMDA受體抗體檢測[1]。由于存在著鞘內(nèi)抗體合成，腦脊液抗體滴度要比血清高[9]。患者接受免疫抑制劑治療后，血清抗體滴度受影響，可為陰性，需要檢測腦脊液[9-10]?？贵w滴度與受體受損程度相一致[11]。與血清抗體滴度相比，腦脊液抗體滴度與疾病預后相關性更大，他可以反映整體治療[12]。伴有腫瘤的患者抗體滴度較無腫瘤者高，癥狀改善后抗體滴度平行降低，而未改善者抗體滴度持續(xù)增高。

頭部MRI無特異性，但55%的患者可有FLAIR或T2WI皮層(大腦、小腦)、皮層下(海馬、基底節(jié)、白質(zhì)、腦干、極少數(shù)脊髓)高信號，影像學改變常很輕微，變化出現(xiàn)時間短暫，常伴腦膜信號增加。

PET：皮層及基底節(jié)不同形式的異常代謝改變。腦電圖可見額顳慢波或δ波，但無特異性，在彌漫性高波幅δ慢波活動基礎上疊加節(jié)律性β活動，賓夕法尼亞大學研究人員提出該波型可能是抗NMDA受體腦炎的特異性腦電圖改變，命名為極度δ刷(Extreme delta brush)[13]。30%有此種波型，與病情嚴重程度及病程相關，盡管特異性尚有待于進一步驗證，它的出現(xiàn)可以提高抗NMDA受體腦炎的診斷。胸腹部、盆腔CT和超聲檢查用于查找腫瘤，以女性卵巢畸胎瘤最常見[1]。

3．3診斷和鑒別診斷GULTEKIN等[14]于2000年提出邊緣葉腦炎的診斷標準，但抗NMDA受體腦炎目前尚無統(tǒng)一的診斷標準。對于年輕女性患者，具有特征性的臨床表現(xiàn)，特別是伴有卵巢畸胎瘤，腦脊液和(或)血清抗NMDA受體抗體陽性可明確診斷。在臨床上極易被誤診為病毒性腦炎；而在疾病早期有近77%的患者在精神科接受治療[5]，對腦脊液常規(guī)及頭顱MRI檢查無異常患者易誤診為原發(fā)性精神障礙。

3．4治療及預后抗NMDA受體腦炎患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤后盡早切除腫瘤，同時聯(lián)合免疫治療對改善患者癥狀及預后是非常重要的。免疫治療包括皮質(zhì)類固醇、血漿置換、IVIg等[15]。盡管該病癥狀嚴重，如果進行及時、積極的治療，75%的患者可以完全或者接近完全恢復正常[5]。但若沒有接受及時、有效的治療，病死率可以高達100%，主要的死因是自主神經(jīng)功能紊亂、長期住院以及心肺支持治療所導致的并發(fā)癥。該病的平均病死率為7%[16]。伴有腫瘤并且在神經(jīng)疾病出現(xiàn)的最初4個月內(nèi)切除腫瘤的患者預后較好，能完全康復或僅遺留輕微殘障。有20%～25%的患者會復發(fā)，復發(fā)間隔從數(shù)月到數(shù)年不等。存在未發(fā)現(xiàn)的腫瘤以及腫瘤復發(fā)或者不伴有腫瘤的患者容易復發(fā)。

總之，抗NMDA受體腦炎并不罕見，該病可能是病因不明腦炎和難治性腦炎主要的病因之一，在臨床上極易被誤診為病毒性腦炎及原發(fā)性精神障礙。疾病的確診有賴于血清或者腦脊液中抗NMDAR抗體的檢測。對臨床新發(fā)精神癥狀伴癲癇發(fā)作、記憶減退、意識水平降低以及出現(xiàn)通氣障礙的年輕女性患者，應考慮抗NMDA受體腦炎的可能，并盡快檢測抗NMDA受體抗體。同時進行腫瘤排查，尤其是卵巢畸胎瘤。確診后應及時進行免疫治療及腫瘤切除。

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