趙曉麗,鄺先奎,史夢圓,周 昆,楊雙寧,閆 焱,王麗萍

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南 鄭州 450052；2.項城市第一人民醫(yī)院腫瘤科,河南 周口 466200)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，通常分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌,其中非小細胞肺癌約占80%，而非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約25%～30%[1-2]，并且大部分患者在疾病發(fā)展過程中也會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[3]。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預后差，自然平均生存時間僅1～2個月[4]，而接受化療和全腦照射患者的中位生存期分別為4～7個月、7個月。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者至關(guān)重要。而在大多數(shù)情況下，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生往往很隱匿，這激發(fā)了我們尋找可以預測腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素的熱情。近年來，隨著分子生物學的不斷發(fā)展，血清腫瘤標志物在臨床上逐漸得到廣泛應(yīng)用。腫瘤標志物對臨床腫瘤的診斷、復發(fā)檢測及預后評估有重要意義[5-6]，但由于其為非特異性腫瘤相關(guān)抗原，單一腫瘤標志物檢測對肺癌的檢測缺乏足夠的特異性和敏感性，多采用聯(lián)合檢測腫瘤標志物的方法[7]。本文主要通過檢測非小細胞肺癌患者血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(Glycoprotein antigen199，CA199)199、CA125、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA-21)等腫瘤標志物的水平，探討聯(lián)合檢測該4種腫瘤標志物在非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料納入2013年9月至2016年9月鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的132例未經(jīng)過任何治療的非小細胞肺癌患者(其中腦轉(zhuǎn)移者65例作為轉(zhuǎn)移組，無腦轉(zhuǎn)移者67例作為未轉(zhuǎn)移組)，肺癌均經(jīng)病理組織學或細胞學確診，無重要器官功能障礙，既往無其他惡性腫瘤病史，腦轉(zhuǎn)移均經(jīng)頭顱MRI或CT證實。轉(zhuǎn)移組65例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，男31例，女34例；年齡38～82(61.0±10.5)歲；腺癌48例，鱗癌14例，其他3例。未轉(zhuǎn)移組67例非小細胞肺癌隨訪2 a未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移者中，男35例，女32例；年齡43～77(59.2±9.7)歲；腺癌43例，鱗癌19例，其他5例。同時隨機收集同期的健康體檢者45例作為對照組，其中，男25例，女20例；年齡41～75(60.3±7.2)歲。3組研究對象的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法受試者于清晨空腹抽取靜脈血3 mL，離心半徑16 cm，離心10 min后分離血清，當日檢測。采用電化學發(fā)光法檢測血清CEA、CA199、CA125、CYFRA-21水平，操作嚴格按照說明書進行。其中，各腫瘤標志物的正常值范圍：CEA 0～5 ng·mL-1、CA199 0～35 u·mL-1、CA125 0～35 u·mL-1、CYFRA-21 0～3.3 ng·mL-1，結(jié)果以高于上限值判定為陽性。同時通過電話、門診或住院復查等形式進行隨訪，隨訪截至時間為2016年9月。

2 結(jié)果

2.1各組血清腫瘤標志物水平比較血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21水平在轉(zhuǎn)移組及未轉(zhuǎn)移組中均較對照組高，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；同時轉(zhuǎn)移組CEA、CA199、CA125、CYFRA-21水平均較未轉(zhuǎn)移組高，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 各組血清腫瘤標志物水平的比較

注：與對照組比較，1)P<0.05；與未轉(zhuǎn)移組比較，2)P<0.05

2.2轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組血清腫瘤標志物陽性率比較血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21在轉(zhuǎn)移組中的陽性率均高于未轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組血清腫瘤標志物在晚期非小細胞肺癌中陽性率的比較 n(%)

注：與未轉(zhuǎn)移組相比，均P<0.05

2.3血清腫瘤標志物單項檢測與聯(lián)合檢測對非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的評估價值CEA、CA199、CA125、CYFRA-21等4種血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測的敏感性、特異性及準確性均高于任一單項檢測，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表3。

表3 各血清腫瘤標志物在非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷中敏感性、特異性及準確性的比較 %

3 討論

目前肺癌位居我國惡性腫瘤死因的首位，是我國死亡率上升最快的腫瘤[8]。血行轉(zhuǎn)移是肺癌最常見的轉(zhuǎn)移方式之一，而非小細胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移是主要的死亡原因[9]。在腫瘤的臨床早期診斷中，由于頭顱CT、MRI等影像學檢查定性診斷的局限性，使得我們不斷尋找新的輔助檢查方法。隨著分子生物學的發(fā)展，血清腫瘤標志物在近年來成為研究的熱點。腫瘤標志物是機體細胞發(fā)生癌變的過程中產(chǎn)生的活性物質(zhì)，其高水平往往提示體內(nèi)腫瘤的存在或生長，因此，血清腫瘤標志物在腫瘤早期診斷、療效評估及預后方面有一定的參考價值。其優(yōu)點是創(chuàng)傷輕、重復性好、方便、快捷等，缺點是缺乏特異性。因為在同一腫瘤中可產(chǎn)生不同的腫瘤標志物，并且同一腫瘤的不同病理類型既可表達相同的腫瘤標志物，也可表達不同的腫瘤標志物。因此，聯(lián)合檢測血清腫瘤標志物對非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者顯得尤為重要。

CEA是一種酸性糖蛋白，血清CEA水平與腦轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，是肺癌腦轉(zhuǎn)移的獨立相關(guān)因素[10]。血清CEA與IgA相對分子質(zhì)量類似，可致CEA通過血腦屏障[11]。高表達的CEA是腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時與血管-腫瘤細胞間的粘連所致，存在CEA成分的腫瘤細胞能以特殊身份首先進入轉(zhuǎn)移級聯(lián)程序，包括組織的入侵、捕獲與存活、增殖。CA199可在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膽道系統(tǒng)惡性腫瘤中過度表達[12]。血清CA125是在卵巢癌中發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物，其在正常人血清中水平較低，出現(xiàn)腫瘤時釋放入血致其水平不斷升高。同時CA125在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、腸癌等也有一定的陽性率[13]。CYFRA-21主要分布在復層腫瘤上皮的胞質(zhì)內(nèi)，當細胞死亡時，其溶解片段釋放入血，使血清中含量升高[14]。CYFRA-21對非小細胞肺癌中的鱗癌的診斷及預后有較好的參考價值。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21的水平在非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移組中比在未轉(zhuǎn)移組及對照組中均較高，同時CEA、CA199、CA125、CYFRA-21在轉(zhuǎn)移組中的陽性率均高于未轉(zhuǎn)移組，說明在非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移中聯(lián)合檢測CEA、CA199、CA125、CYFRA-21有重要意義。在4種血清腫瘤標志物的檢測中，血清CEA的敏感性最高，并且4種血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測時，其敏感性、特異性及準確性較單項檢測時均明顯增高，表明在非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷中，血清CEA、CA199、CA125、CYFRA-21等4種腫瘤標志物的聯(lián)合檢測較各單項腫瘤標志物檢測更具有應(yīng)用價值。

綜上所述，在非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移中，單一的血清腫瘤標志物的檢測具有一定的局限性，而血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21的聯(lián)合檢測在一定程度上提高了其診斷的陽性率，并且提高了非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷的敏感性、特異性及準確性，因此聯(lián)合檢測血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21在非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷中具有一定的應(yīng)用價值。

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