孟令新，韓 菁，周丹丹，王傳艷，厲兵城，孟 芹，吳海英

(1.日照市人民醫(yī)院腫瘤科，山東 日照 276826；2.日照市人民醫(yī)院放療科，山東 日照 276826)

近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步及放療設(shè)備的不斷更新，放療計(jì)劃的制作與實(shí)施發(fā)生了明顯變化，調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)日益成為惡性腫瘤放療的主要手段之一，在臨床應(yīng)用越來越廣泛。作為一種先進(jìn)放療技術(shù)，與三維適形放療相比，IMRT借助限速設(shè)備對(duì)射束強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，使高劑量區(qū)在三維分布上與腫瘤形狀一致，保證腫瘤靶區(qū)和周圍正常組織照射劑量更為精確，同時(shí)可在正常組織耐受前提下通過增加射野來改善腫瘤靶區(qū)的照射。對(duì)于局部晚期食管癌患者的放療，一方面，為了提高放療局部控制率，需提高放療劑量，優(yōu)化靶區(qū)內(nèi)部劑量分布；另一方面，放療同時(shí)應(yīng)注意保護(hù)肺組織、心臟組織，以減少放射性損傷，這是優(yōu)于常規(guī)放療的關(guān)鍵所在[1-2]。本研究旨在探討中下段食管癌患者行IMRT的臨床物理參數(shù)及放射性肺損傷相關(guān)因素的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年5月至2014年5月在我院行IMRT治療的72例中下段食管癌患者，均為初治食管癌患者，均經(jīng)胃鏡病理確診為鱗癌。其中男44例，女28例；年齡35～82歲(62.0±8.7)歲；TNM分期：Ⅰ、Ⅱ期患者38例，Ⅲ、Ⅳ患者34例，其中Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb期不能耐受手術(shù)患者；腫瘤起始部位距門齒23～28 cm，鋇劑X線透視下食管病變長(zhǎng)度為4～7(6.3±1.8)cm；KPS評(píng)分≥70分；腫瘤無明顯的胸背部疼痛，CT示未侵及主動(dòng)脈或氣管支氣管樹等鄰近的組織和器官；無聲帶麻痹；均無器質(zhì)性心、肺疾病史，無嚴(yán)重并發(fā)癥和放療禁忌證，均為首程放療，放療前均簽署放療知情同意書。對(duì)隱伏型等早期食管癌無明確食管造影陽性征象者應(yīng)行食管鏡檢查，對(duì)食管造影提示有外侵可能者應(yīng)行胸部CT檢查后確診為食管癌患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)KPS評(píng)分<70分；2)嚴(yán)重惡液質(zhì)者；3)明顯先兆穿孔者或食管瘺者；4)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；5)嚴(yán)重的心肺、肝腎疾病，不能耐受放療者；6)曾接受放療的食管癌患者。

1.2放療方法

1.2.1 體膜制作和定位 患者裸露胸部，去枕平臥于立體定位架上，雙手交叉上舉置于頭頂，將熱塑模固定于患者頸胸部并緊貼皮膚，之后使膜自然冷卻。在激光定位燈線下選擇胸部適當(dāng)位置放置鉛絲標(biāo)記并固定，準(zhǔn)備CT定位。72例患者均行CT增強(qiáng)掃描，掃描時(shí)靜脈注射造影劑碘海醇。掃描范圍從胸廓入口到L2椎體水平，層厚4 mm，掃描過程中患者保持平靜呼吸，患者連同體膜治療床一同進(jìn)行掃描，完成定位。

1.2.2 靶區(qū)定義和勾畫 將CT增強(qiáng)圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳送至IMRT放療計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)ICRU50號(hào)報(bào)告指導(dǎo)原則進(jìn)行靶區(qū)勾畫。CT影像顯示食管腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)，GTV1為明確診斷的縱隔內(nèi)(3、4、5、7、8、10區(qū))轉(zhuǎn)移的腫大淋巴結(jié)(直徑10 mm)；GTV靶區(qū)勾畫范圍參考上消化道鋇餐透視圖片。GTV左右、前后各外放5 mm作為臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)，在GTV的上下界各外擴(kuò)2～2.5 cm作為CTV的上下界，同時(shí)確認(rèn)靶區(qū)GTV1完全被CTV所包繞；未發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，則將上述淋巴結(jié)區(qū)作為亞臨床淋巴引流區(qū)并被CTV覆蓋，CTV外放5 mm作為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。同時(shí)勾畫要保護(hù)的重要組織器官，如脊髓、雙肺、心臟。靶區(qū)勾畫至少由2名放療醫(yī)生完成，最終由副主任醫(yī)師以上的放療醫(yī)生確認(rèn)。

1.2.3 處方限量 物理師采用Eclipse 11計(jì)劃系統(tǒng)完成計(jì)劃設(shè)計(jì)和優(yōu)化。72例患者均行6 MV的IMRT，設(shè)4～6個(gè)非共面照射野，盡量避免對(duì)穿野，以95%等劑量線包繞PTV，單次劑量200 cGy，處方劑量60～68 Gy/ 30～34次，中位治療劑量60 Gy。肺臟限制劑量為20 Gy，脊髓限制劑量為45 Gy，心臟限制劑量為45 Gy。

1.2.4 物理參數(shù) 采用橫切面等劑量分布圖、劑量體積直方圖評(píng)價(jià)治療計(jì)劃，觀察并記錄95%劑量覆蓋相應(yīng)靶體積，95% PTV所接受照射的劑量參數(shù)，記錄雙側(cè)肺接受5、10、15、20、25、30、35、40 Gy照射時(shí)的肺體積占全肺總體積的百分比(V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40)及雙肺受照平均劑量(肺Dmean)。

1.2.5 放射性肺損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有中下段食管癌患者在IMRT結(jié)束后1、3、6個(gè)月時(shí)分別進(jìn)行胸部X線片或胸部CT檢查，以評(píng)價(jià)放射性肺損傷的程度。肺損傷評(píng)價(jià)按NCI CTC 3. 0急性放射性肺炎標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：0級(jí)：臨床癥狀體征與放療前相同，無明顯變化；1級(jí)：無明顯的咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，僅X線片提示炎性反應(yīng)；2級(jí)：持續(xù)咳嗽、胸悶、喘憋，需用麻醉性鎮(zhèn)咳藥止咳，但未影響日常生活；3級(jí)：嚴(yán)重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥止咳無效，嚴(yán)重影響正常生活，或需要間斷性吸氧或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素減輕胸悶、喘憋癥狀；4級(jí)：嚴(yán)重通氣、換氣呼吸功能不全，需持續(xù)吸氧或輔助通氣維持生命體征，危及生命；5級(jí)：嚴(yán)重放射性肺炎，導(dǎo)致患者死亡。如復(fù)查X線胸片或胸部CT中發(fā)現(xiàn)與照射野分布一致的炎癥區(qū)域，則認(rèn)為存在放射性肺炎。診斷放射性肺炎時(shí)必須排除肺內(nèi)感染及肺內(nèi)病變進(jìn)展。觀察終點(diǎn)：≥2級(jí)放射性肺炎。

2 結(jié)果

2.1放射性肺損傷與臨床因素的關(guān)系72例患者中發(fā)生1、2級(jí)放射性肺損傷者9例(12.50%)，未出現(xiàn)2級(jí)以上放射性肺損傷。臨床上觀察到放射性肺損傷最早出現(xiàn)的時(shí)間在放療結(jié)束后1周，最晚出現(xiàn)的時(shí)間為放療后2個(gè)月。將食管癌患者按年齡、性別、腫瘤病變長(zhǎng)度、TNM分期、既往有無化療史、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及放療總劑量分組進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中下段食管癌患者腫瘤病變長(zhǎng)度、有無COPD及放療總量與IMRT后放射性肺損傷發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1 中下段食管癌患者IMRT放療后放射性肺損傷與臨床因素的關(guān)系

2.2放療療效放療結(jié)束后1 a，根據(jù)上消化道造影X線片和胸部CT進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，其中完全緩解28例(38.89%)、部分緩解40例(55.56%)、無緩解4例(5.56%)。1 a總生存率為94.44%。

2.3放射性肺損傷的物理因素72例中下段食管癌患者中9例發(fā)生放射性肺損傷，發(fā)生率為12.50%。V10、V15、V20、V30、肺Dmean與放射性肺損傷關(guān)系密切(P均<0.05)。見表2。

表2 物理參數(shù)與放射性肺損傷的關(guān)系

3 討論

放射性肺損傷是胸部腫瘤放療常見的不良反應(yīng)之一，是限制放療劑量提升的主要原因之一，可影響放療的順利實(shí)施，甚至可危及患者生命。放射性肺損傷發(fā)生率的高低與所治療惡性腫瘤種類的不同有關(guān)，約為5%～10%。目前，放射性肺損傷已成為嚴(yán)重制約食管癌近期療效提高、長(zhǎng)期存活和生活質(zhì)量的重要因素，日益引起腫瘤工作者的關(guān)注。因放射性肺損傷具體的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，對(duì)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，且放射性肺損傷的發(fā)生往往具有滯后性，對(duì)于嚴(yán)重的放射性肺損傷至今仍無有效的治療方法，因此預(yù)測(cè)和預(yù)防顯得尤為重要。

放射性肺損傷的發(fā)生與患者或治療相關(guān)的生物、物理、臨床等眾多因素有關(guān)。IMRT通過對(duì)射束強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，除了使高劑量區(qū)在三維分布上與腫瘤形狀高度適形一致，還可在正常組織耐受前提下通過增加射野來改善腫瘤靶區(qū)內(nèi)的照射，與普通放療技術(shù)相比較，可進(jìn)一步降低肺的受照劑量。放療計(jì)劃實(shí)施過程中劑量學(xué)因素是食管癌患者發(fā)生放射性肺炎的獨(dú)立預(yù)后因子[3]。劑量學(xué)因素可很好預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生，其中肺Dmean、V30、V20的劑量學(xué)因素是IMRT中肺損傷的關(guān)鍵因素[4]。 放射性肺損傷的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，是一個(gè)有多種細(xì)胞參與、多種細(xì)胞因子調(diào)控的復(fù)雜過程[5-6]。探究和尋找理想的預(yù)測(cè)因子或方法，可能降低和避免放射性肺損傷的發(fā)生，對(duì)患者生存獲益和生活質(zhì)量的提高具有重要意義。放射腫瘤學(xué)和放射物理學(xué)的研究，對(duì)正常組織耐受劑量要考慮體積因素。臨床上，制作和優(yōu)化放療計(jì)劃時(shí)，要根據(jù)腫瘤部位、照射劑量、照射體積等因素，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)生正常組織損傷并發(fā)癥的可能性[7]。

為了評(píng)價(jià)常規(guī)放療、后程三維適形放療和全程三維適形放療在食管癌放療中的近期療效和放療不良反應(yīng)，程元芝等[8]將50例食管癌患者分為3組，常規(guī)放療組13例、先常規(guī)放療后程三維適形放療組17例、全程三維適形放療組20例。處方劑量50～70 Gy/25～35次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)放療組、后程三維適形放療組及全程三維適形放療組1 a局部控制率分別為53.8%、88.2%和90.0%，1 a生存率分別為53.8%、94.1%和90.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，全程三維適形放療和后程三維適形放療預(yù)后好于常規(guī)放療，急性放射性肺損傷較輕。He等[9]研究發(fā)現(xiàn)，≥65歲老年組與<65歲非老年組相比，兩者中位生存時(shí)間分別為18.5、20.5個(gè)月，Cox回歸分析顯示治療相關(guān)性肺炎和TNM分期是老年食管癌患者獨(dú)立預(yù)后因素，> 60 Gy高劑量組與放射性肺炎密切相關(guān)，對(duì)于老年食管癌患者，為了降低放射性肺炎，IMRT技術(shù)值得推廣使用。崔曉佳等[10]應(yīng)用磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)與CT掃描勾畫食管癌靶區(qū)后放療所致放射性肺損傷的研究發(fā)現(xiàn)，DWI組患者應(yīng)用DWI融合圖像勾畫的GTV、CTV、PTV體積均小于利用CT圖像勾畫的相應(yīng)體積(P均<0.001)，且利用DWI融合圖像勾畫的雙肺V5、V20、全肺平均受量較應(yīng)用CT圖像勾畫的相應(yīng)體積劑量小(P均<0.05)，且CT組放射性肺損傷的發(fā)生率高于DWI組(40%和10%，P=0.028)。結(jié)果提示選擇使用DWI與CT融合圖像進(jìn)行食管癌靶區(qū)勾畫優(yōu)于單純使用CT圖像，且可降低放射性肺損傷發(fā)生率，可見使用DWI和CT融合圖像與單純CT圖像等不同的方法進(jìn)行靶區(qū)勾畫也對(duì)放射性損傷有一定影響。此外，Gong等[11]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用容積IMRT聯(lián)合主動(dòng)呼吸控制技術(shù)可減少肺組織的照射劑量，從而降低肺放射性損傷。

本臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在72例患者中有9例發(fā)生放射性肺損傷，與未發(fā)生放射性肺損傷的患者相比，放射性肺損傷患者的V10、V15、V20、V30、肺Dmean均有差異，提示中下段食管癌IMRT中放射劑量學(xué)因素可較好預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生，其中V10、V15、V20、V30、肺Dmean的劑量是放射性肺損傷的關(guān)鍵因素，制作IMRT計(jì)劃時(shí)尤應(yīng)注意。

參考文獻(xiàn)：

[1] KUMAR G,RAWAT S,PURI A,et al.Analysis of dose-volume parameters predicting radiation pneumonitis in patients with esophageal cancer treated with 3D-conformal radiation therapy or IMRT[J].Jpn J Radio,2012,30(1):18-24.

[2] LI JC, LIU D, CHEN MQ, et al.Different radiation treatment in esophageal carcinoma: a clinical comparative study[J].J BUON,2012,17(3):512-516.

[3] SHAIKH T, CHURILLA TM, MONPARA P, et al.Risk of radiation pneumonitis in patients receiving taxane-based trimodality therapy for locally advanced esophageal cancer[J].Pract Radiat Oncol,2016,6(6):388-394.

[4] 張晶,劉天博,延玲.食管癌調(diào)強(qiáng)放療中肺損傷的劑量學(xué)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(26):395-396.

[5] 閔茜,胡偉國(guó),宋啟斌.放射性肺損傷發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2016, 22(2):88-92.

[6] 張彥明,趙學(xué)紅,張東峰.放射性肺損傷的多種原因分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014,12(32):374-375.

[7] YUE NJ, KIM S, LEWIS BE,et al.Optimization of couch translational corrections to compensate for rotational and deformable target deviations in image guided radiotherapy[J].Med Phys,2008,35(10):4375-4385.

[8] 程元芝，張廣軍，王姍.食管癌常規(guī)放療、后程適形放療和全程適形放療比較[J]蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,37 (12):1481-1483.

[9] HE J,ZENG ZC, SHI SM, et al.Clinical features,outcomes and treatment-related pneumonitis in elderly patients with esophagealcarcinoma[J].World J Gastroenterol,2014,20(36):13185-13190.

[10] 崔曉佳,謝國(guó)棟,吳建亭,等.使用DWI勾畫食管癌靶區(qū)對(duì)于放射性肺損傷的影響[J].癌癥進(jìn)展,2017,15(2):162-165.

[11] GONG G,WANG R, GUO Y,et al.Reduced lung dose during radiotherapy for thoracic esophageal carcinoma: VMAT combined with active breathing control for moderate DIBH[J].Radiat Oncol,2013,8:291.