段方方，張彥華,孔天東，姚麗鴿，曲曉曉，周寒麗，張克克，張玉潔

(鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450000)

膽囊癌是臨床常見且惡性程度較高的惡性腫瘤之一。我國膽囊癌發(fā)病率占膽道系統(tǒng)疾病的0.4%～3.8%,在消化道腫瘤中發(fā)病率占第6位,5 a總生存率為5%[1-3]。膽囊癌療效欠佳，治療主要采用以手術為主的綜合治療。膽囊癌患者早期無明顯臨床癥狀，隨著病情進展，患者可表現(xiàn)為局部壓迫或伴發(fā)疾病癥狀。手術是治療膽囊癌的主要手段，但部分患者發(fā)現(xiàn)時已屬惡性腫瘤晚期，失去手術根治機會。部分出現(xiàn)復發(fā)或遠處轉移。化療是治療晚期膽囊癌的重要手段。吉西他濱聯(lián)合順鉑方案是膽囊癌標準治療方案之一，但其對晚期膽囊癌不良反應較重且療效欠佳。因此，探討患者療效及耐受性好的晚期膽囊癌聯(lián)合化療方案有很大的臨床意義。本研究探討了吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期膽囊癌的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料入組2010年7月至2015年6月在我院住院治療的29例晚期膽囊癌患者，經病理學確診，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，既往未接受過放化療，均有可測量病灶。KPS評分>60分，預計生存時間>3個月。29例晚期膽囊癌患者隨機分為對照組(14例)和研究組(15例)。對照組中，男9例，女5例；年齡35～69歲，中位年齡45.4歲。研究組中，男8例，女7例；年齡37～67歲，中位年齡48.2歲。2組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2治療方法對照組：應用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，吉西他濱1 000 mg·m-2，d1,8，靜脈滴注；順鉑25 mg·m-2，d1～3，靜脈滴注，于吉西他濱靜脈滴注后給予，21 d為1周期[4]。研究組：應用吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案，吉西他濱1000 mg·m-2，d1,8，靜脈滴注；替吉奧80 mg·m-2，d1～14，分早晚2次口服，21 d為1周期。患者出現(xiàn)疾病進展(PD)或不可耐受的不良反應時終止化療。所有患者均完成4～8周期化療，中位化療周期數(shù)為6。

1.3療效評價

1.3.1 近期療效 每2周期化療結束后復查CT或MRI，按實體瘤療效評價標準RECIST 1.1評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和PD。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率[5]。

1.3.2 遠期療效 以中位疾病無進展生存時間及中位總生存時間作為評價標準。疾病無進展生存時間定義為：從患者開始治療起至腫瘤進展或未達進展前任何原因引起死亡的時間?？偵鏁r間定義為：從患者接受治療開始至任何原因引起死亡的時間。

1.4生活質量評價生活質量采用臨床受益反應作為評價指標。臨床受益反應定義為以下幾項指標至少一項改進持續(xù)4周以上，而其他各項均不變化者判定為有效。1)疼痛減輕，需鎮(zhèn)疼藥物用量減少>50%；2)KPS評分標準提高>20分；3)非體液滯留的體質量增加>7%[6]。

1.5不良反應的評價參照美國國家癌癥中心制定的不良反應分級標準CTCAE 3.0來評價，共分為0～Ⅳ度。

1.6統(tǒng)計學處理采用SPSS 14.0進行分析，計數(shù)資料用百分數(shù)表示，比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法；用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，log rank檢驗進行生存比較，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.12組近期療效比較研究組有效率為26.7%，疾病控制率為73.3%，對照組分別為28.6%、78.6%，差異均無統(tǒng)計學意義((χ2=0.000、0.000，P=1.000、1.000)。

2.22組遠期療效比較研究組和對照組中位疾病無進展生存時間分別為5.3個月(95%CI為3.565～7.035個月)和5.9個月(95%CI為3.383～7.917個月)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.852，P=0.174)。研究組和對照組中位總生存時間分別為10.4個月(95%CI為7.465～13.335個月)和9.3個月(95%CI為8.937～9.663個月)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.225，P=0.635)。見圖1、2。

圖1 2組疾病無進展生存時間比較

圖2 2組總生存時間比較

2.32組生活質量評價比較研究組和對照組臨床受益率分別為80.0%(12/15)和14.2%(2/14)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.669，P=0.031)。

2.42組不良反應比較2組不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制和消化道反應，無化療相關性死亡發(fā)生。見表1。

表1 2組不良反應比較

3 討論

膽囊癌起病隱匿，惡性程度較高，就診時多有遠處轉移或局部晚期，無法手術根治治療。因此患者生活質量下降、生存時間較短，并多伴有疼痛、消化道癥狀、體質量下降及黃疸。吉西他濱聯(lián)合順鉑是目前NCCN推薦的晚期膽囊癌治療一線方案，但有效率低，生存時間短，不良反應重[4]。因此，尋求療效好、耐受性好的姑息治療方法對減輕晚期膽囊癌患者痛苦、提高生活質量、延長生存時間有非常重要的意義。相關研究[4]顯示吉西他濱聯(lián)合順鉑治療方案與單藥吉西他濱方案相比能夠顯著提高患者的疾病無進展生存時間和總生存時間。吉西他濱聯(lián)合替吉奧的治療在國內外均有應用[7]。替吉奧在胃癌治療中已得到廣泛應用。相關研究[8]顯示在肝膽系統(tǒng)腫瘤中也已有應用。吉西他濱屬抗代謝類抗腫瘤藥物可抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少DNA合成的修復所需脫氧核苷酸的量，從抑制DNA合成。替吉奧包括替加氟和吉美嘧啶及奧替拉西，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內轉化為5-Fu。替吉奧能維持較高血藥濃度，并提高抗腫瘤活性，明顯減少藥物不良反應[9]。本研究對比觀察了吉西他濱聯(lián)合替吉奧與吉西他濱聯(lián)合順鉑這2種化療方案的療效和安全性，2組不良反應均能耐受，無化療相關性死亡。其中在有效率和疾病控制率及總生存時間方面2組相近，考慮與樣本量較小有關。研究組患者的中性粒細胞減少、惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組，臨床受益反應明顯高于對照組。而且替吉奧為口服制劑，不良反應輕，給藥方便，對于一般情況較差的老年晚期膽囊癌患者較為適合。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案治療晚期膽囊癌患者有效、安全。Morizane等[8]對晚期膽囊癌患者的療效研究也得出了同樣的結論。因此，可考慮臨床推廣應用。但由于本研究樣本量小且觀察時間短，所以，需要開展大樣本量、多中心的臨床研究進一步探討其療效和安全性。

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